PARADIGM-HF研究設計解讀

張宇輝，張健

心力衰竭是心血管病患者住院和死亡的重要病因，隨著老齡化進程的加快，患病人群將會持續(xù)增加，同時住院率、死亡率也居高不下，給家庭、社會帶來沉重負擔[1，2]。因此，需要探索能夠進一步降低心力衰竭住院率、死亡率的治療手段就很必要。2014年歐洲心臟病學會（ESC）年會公布的PARADIGM-HF研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦（LCZ696）與依那普利相比可以進一步降低心血管死亡或心力衰竭住院風險20%[3]。正是基于PARADIGM-HF研究，歐美指南均對沙庫巴曲纈沙坦做出了Ⅰ類推薦。本文就PARADIGM-HF研究的設計和結果進行解讀。

1 研究背景

神經內分泌系統參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和交感神經系統（SNS）持續(xù)激活是導致心力衰竭的不利因素。既往治療通過阻斷RAAS和降低SNS活性達到預防、治療心力衰竭的目的。而在RASS與SNS激活的同時，利鈉肽系統也被激活，利鈉肽具有促進尿鈉排泄、舒張血管、拮抗RAAS等作用，同時也可以降低SNS的活性，重組利鈉肽具有血管擴張，改善心力衰竭患者充血癥狀的作用，我國心力衰竭指南也推薦其用于急性失代償性心力衰竭患者以改善血液動力學和臨床癥狀[4-6]。因此通過其他方式增加利鈉肽水平，也成為另外一個新方向。

利鈉肽的代謝主要是通過自身受體介導清除和腦啡肽酶（NEP）的降解兩條途徑[7，4]，所以通過抑制NEP，可以升高心房鈉尿肽（ANP）及血漿B型利鈉肽（BNP）水平。但是由于NEP的底物具有多樣性，單純的NEP抑制劑（NEPI）對高血壓、心力衰竭的患者幾乎沒有影響，需要與RAAS抑制劑聯合應用。奧馬曲拉以這樣的思路進行了探索，但最終因為奧馬曲拉引起血管性水腫風險非常高而被終止研發(fā)[8]。分析顯示奧馬曲拉是因為同時抑制了緩激肽代謝的三個關鍵酶，即血管緊張素轉換酶，NEP，氨基肽酶P[9,10]，使活性緩激肽的代謝明顯減少，增加了血管性水腫的風險。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）選擇由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和NEPI構成新型復合物沙庫巴曲纈沙坦，阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體，同時抑制NEP活性，對緩激肽的代謝影響較小，降低不良反應。沙庫巴曲纈沙坦具有雙系統的作用，PARADIGM-HF研究的主要目的是比較沙庫巴曲纈沙坦200 mg bid與依那普利10 mg bid，對心力衰竭患者的心血管死亡和心力衰竭住院的影響[10]。

2 研究設計

PARADIGM-HF試驗是隨機、雙盲、活性藥物、平行對照研究。研究分三個階段（如圖1所示）：（1）篩選符合入組標準的研究對象；（2）單盲導入期：首先進入依那普利單盲導入期，需要在兩周的時間內達到10 mg bid，患者如沒有不耐受，則進入沙庫巴曲纈沙坦的單盲導入期；經過24 h洗脫期，開始使用沙庫巴曲纈沙坦，并且劑量需要在四周達到200 mg bid。（3）雙盲期：在經過24 h的洗脫期后，按照1:1隨機分配，患者分別接受沙庫巴曲纈沙坦治療或依那普利治療，同時接受其他推薦的心力衰竭治療[4，11]。

圖1 PARADIGM-HF研究設計的三個階段

3 研究對象

篩選期的納入標準：年齡≥18歲，紐約心臟協會（NYHA）心功能Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ級，左心室射血分數≤40%（2010年12月15日修訂方案變更為≤35%），血漿BNP水平≥150 pg/ml或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平≥600 pg/ml，如患者在既往12個月內曾因為心力衰竭住院，則BNP≥100 pg/ml（或NT-proBNP≥400 pg/ml）。排除標準：癥狀性低血壓，在篩選時收縮壓＜100 mmHg（1 mmHg=0.133 kpa）或在隨機化時＜95 mm Hg，在篩選或隨機化時估算腎小球濾過率（eGFR）＜30 ml/（ min·1.73 m2），或篩選至隨機化時eGFR降低＞25%（修訂為35%），在篩選時血清鉀水平＞5.2 mmol/L（或在隨機化時＞5.4 mmol/L），或既往接受血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或ARB時出現血管性水腫或不可耐受的副作用[11]。

4 統計學

PARADIGM-HF研究設計參考CHARM-Added試驗主要終點，估算大約需入組8 000例心力衰竭患者，預計隨訪34個月。估計沙庫巴曲纈沙坦組主要終點風險降低15%。數據和安全性監(jiān)察委員會指定在事件發(fā)生1/3、1/2和2/3時分別進行三次期中分析，并制定了因沙庫巴曲纈沙坦獲益具有巨大優(yōu)勢而終止試驗的統計學要求。因此，在第三次期中分析時沙庫巴曲纈沙坦獲益達到了終止試驗的標準，PARADIGMHF研究在中位數隨訪27個月時終止研究[4，11]。

5 研究目的

PARADIGM-HF研究設計參考了SOLVD研究及CHARM-Added研究，入組條件與SOLVD研究相同，并且增加了BNP、NT-proBNP水平作為篩選條件。BNP、NT-proBNP在心力衰竭診斷、評估心力衰竭預后方面有重要意義，以此為篩選條件，有助于篩選出高危心力衰竭患者。在選擇對照組時，沒有選擇與安慰劑進行對照，設計成加藥試驗，而是與活性藥物依那普利作為對照，設計為藥物替代試驗。而且，試驗期間，患者需要服用β受體阻滯劑，除非患者不能耐受，最終93%患者使用β受體阻滯劑[12]；推薦使用醛固酮受體拮抗劑，即PARADIGM-HF研究入組的患者是在指南推薦的心力衰竭治療上比較沙庫巴曲纈沙坦與依那普利對心力衰竭患者死亡率、住院率的影響。

5.1 血管緊張素轉化酶抑制劑的選擇

之所以選擇依那普利作為對照，是因為依那普利有大量的循證醫(yī)學證據，而且Val-HeFT、NETWORK、OVERTURE、CARMEN等多項大型的心力衰竭研究中對照組都選擇依那普利。PARADIGM-HF研究在劑量選擇方面參考了SOLVD研究[13]，該研究是ACEI在射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）患者的重要試驗，試驗中依那普利目標劑量就是10 mg bid，而且在至少七項心力衰竭的大型試驗中都選擇了依那普利10 mg bid作為對照。雖然也有研究將依那普利的目標劑量設定為20 mg或者30 mg bid，但接近一半的患者不能達到這一劑量，所以PARADIGM-HF研究最終把依那普利的對照劑量確定為10 mg bid[11]，這也是我國心力衰竭指南推薦HFrEF患者治療的目標劑量[6]。

5.2 沙庫巴曲纈沙坦的劑量

沙庫巴曲纈沙坦進入人體后代謝為纈沙坦和沙庫巴曲，纈沙坦起到抑制RAAS的作用。而沙庫巴曲是NEP抑制劑，其活性代謝產物LBQ657發(fā)揮抑制NEP，減少利鈉肽代謝的作用。沙庫巴曲纈沙坦要實現雙系統的抑制作用，一方面要考慮纈沙坦的血藥濃度，而同時需要考慮沙庫巴曲的抑制程度。纈沙坦在心力衰竭領域的兩項研究Val-HeFT和VALIANT，證實纈沙坦160 mg是不劣于ACEI的有效劑量[14，15]。所以，沙庫巴曲纈沙坦中纈沙坦的活性劑量需要160 mg。同時，沙庫巴曲需要能夠達到抑制90%的NEP最大活性的作用，并使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）血漿濃度持續(xù)增高[10，16]。最終確定沙庫巴曲纈沙坦劑量為200 mg，含纈沙坦103 mg（活性劑量相當于160 mg）、沙庫巴曲97 mg。該研究中沙庫巴曲纈沙坦采用每日兩次的給藥方式，確保24 h抑制RAAS及NEP活性。

PARADIGM-HF研究作為迄今最大的一項心力衰竭的試驗，證實了沙庫巴曲纈沙坦可以替代具有基石地位的ACEI，拓寬我們對心力衰竭神經內分泌抑制治療的思路。多靶點治療、多系統調節(jié)是心力衰竭治療的新方向。

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