更年期女性代謝性疾病發病及干預進展

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(廣東省婦幼保健院，廣東 廣州 510000)

更年期是婦女從成年進入老年期必須經歷的一個生理階段，這一過程卵巢功能逐漸減退，伴有雌激素水平的逐漸下降，一般可持續5～10年。在這段時間，因雌激素水平的變化，容易導致各種代謝紊亂，包括脂代謝異常、糖代謝異常等代謝綜合征[1]。如不及時干預糾正，可加劇代謝紊亂，進展為不可逆的代謝性疾病，如心血管疾病、糖尿病、骨質疏松，甚至老年癡呆等近遠期并發癥[2-4]。

1更年期女性代謝綜合征的發病情況

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是指人體蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發生代謝紊亂的病理過程，根據中華醫學會糖尿病分會對MS的診斷標準：①體質量指數(body mass index,BMI)≥25kg/m2；②甘油三酯(triglyceride,TG)≥1.7mmol/L；③女性高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)<1.0mmol/L；④收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg；⑤空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)≥6.1mmol/L和(或)已診斷為糖尿病(diabetes,DM)的患者。符合以上5項標準中的3項即可診斷為MS。

據中國預防醫學會婦女保健分會統計，截至2015年我國40～60歲女性占總人口數的11.28%，預計到2030年我國50歲以上的婦女將增加到2.8億以上。Cameron等學者在2004年統計了多個地區更年期女性中合并代謝異常的患病率為30%～61%，由于代謝因素與很多因素有關，因此各個地區更年期女性代謝異常的發生率也有所不同。Zhou等[5]學者研究了我國東北農村地區的6 022名圍絕經期女性，發現絕經前發生代謝異常的女性大約占總調查人數的33.1%，絕經后女性發生代謝異常的比例大約為55%，并且絕經后5～9年是代謝發生紊亂的高峰時期。Namazi等[6]學者研究伊朗地區的絕經后女性，結果顯示發生合并代謝異常的女性約為41.2%。Marchi等[1]研究了巴西西部958例圍絕經期女性，發現這部分人群中約18.5%的女性合并有代謝問題，其中在絕經前合并代謝問題的女性有9.4%，絕經后合并代謝問題的女性有22.2%，此外，他們還發現年紀越大發生代謝異常的可能性越大。Sharma等[7]學者收集了印度北部350名圍絕經期女性進行前瞻性研究，統計發現約有62.6%的女性發生代謝紊亂，且絕經前與絕經后女性的發病率比較無差異。因此無論是從發病人群數量方面，還是遠期危害性方面，關注更年期婦女代謝問題的干預都非常重要。

2更年期女性代謝紊亂的機制

更年期女性出現代謝問題的原因，目前并不十分清楚。早期學者認為更年期女性發生胰島素抵抗、腹部肥胖、血脂異常和高血壓等疾病是由于失去雌激素的保護作用，并且血液循環中雄激素增加，促炎性細胞因子、活性氧、血管舒縮因子都在其中發揮了重要的作用。Quinn等[8]學者研究更年期女性脂代謝異常的機制，他們發現當雌二醇、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone ,FSH)和肝糖皮質激素受體信號之間的調節軸發生中斷，可以促進肝臟脂肪變性。Olszanecka等[9]學者研究胰島素樣生長因子結合蛋白2(Insulin-like growth factor binding protein 2, IGFBP-2)在圍絕經期女性中的作用，認為IGFBP-2水平下降可能在血壓調節和亞臨床左心室舒張功能障礙的發生中起作用。

3更年期女性的代謝特征

3.1更年期女性合并有脂代謝紊亂

脂代謝紊亂是圍絕經期女性較為常見的代謝異常。Sharma等[7]學者對350名圍絕經期女性各種代謝成分進行檢測，他們發現有83%的女性腰圍增大、71%的女性有高血壓、55%的女性HDL異常、40%的女性TG偏高，并且絕經后女性相比絕經前女性，TG和總膽固醇(total cholesterol,TC)都較絕經前高。Zhou等[5]學者發現絕經后婦女的TG水平普遍偏高。陳建芳等學者在2017年統計我國圍絕經期女性的脂代謝特征，他們收集了963例圍絕經期女性，發現所有參與者中高TC血癥比例為13.3%，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)升高比例為15.0%，在絕經前期過渡到圍絕經期、絕經后期的過程中，高TC血癥及LDL-C升高的發生率顯著上升；并且發現促卵泡生成素(follicle stimulating hormone,FSH)≥40IU/L是發生高TC癥和低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)升高的危險因素。Razmjou等[10]在為期5年的縱向隊列中觀察了102例絕經前女性，他們發現與觀察前比較，這些女性的腰圍、TG、TC、LDL都顯著增加。Matthews等[11]學者研究了處于絕經前1年時間內的863名圍絕經期女性，發現這些女性在這一年中LDL顯著增加；載脂蛋白A1也有增加，但是增加的不明顯。

人工絕經女性與自然絕經女性相比，更易發生脂代謝等方面的代謝紊亂[12]。

3.2更年期女性合并有糖代謝紊亂

Zhou等[5]學者發現絕經后的女性更易發生血糖異常，且在絕經后5～9年發病率最高。Marchi等[1]學者在調查圍絕經期女性代謝問題的研究中發現，大約有36%的女性合并有糖代謝異常，但絕經前后婦女的空腹血糖比較無差異。雖然空腹血糖在絕經前后無明顯差異，但圍絕經期女性的性激素結合球蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)水平與2型糖尿病發生有關。患2型糖尿病的圍絕經期女性，絕經后其收縮壓和腰圍較絕經前顯著增加，而TG、舒張壓和HDL絕經前后無明顯差異。

3.3更年期女性合并有尿酸代謝紊亂

更年期女性也常常伴有尿酸代謝異常，Techatraisak等[13]學者評估泰國絕經后婦女的尿酸情況，發現在調查的740名絕經后女性中，患有高尿酸血癥的患者占21.9%，且患高尿酸血癥的女性發生MS的有43.8%，而尿酸正常的女性發生MS的只有21.8%，因此他們得出預防和治療高尿酸血癥可以減少絕經后女性心血管疾病。

3.4更年期女性合并有氨基酸代謝紊亂

在氨基酸代謝方面，Iida等[14]學者調查亞洲絕經后婦女的氨基酸及其代謝產物與MS的關系，他們通過對1 422名亞洲女性進行調查分析，發現其血漿中多種氨基酸水平升高，包括支鏈氨基酸、丙氨酸、谷氨酸和脯氨酸，并且這些氨基酸與MS的發生密切相關。

4更年期女性代謝問題的干預與效果評價

雖然更年期女性合并代謝異常的機制并不明確，但是有大量的研究證實更年期女性早期代謝情況是可以逆轉與干預的。如果更年期女性的代謝問題一直得不到有效的干預，可導致如血管變性、動脈粥樣硬化形成和胰島素抵抗等不可逆的病理變化，而此時如果干預也只能延緩疾病的發展。因此Aparicio等[15]學者提倡對處于圍絕經期女性的各項代謝指標進行監測，以期能盡早發現代謝風險并進行干預。目前干預的原則以健康膳食、健康生活方式及結合個體差異的雌激素補充治療等綜合干預為主。

4.1體力活動在更年期合并代謝紊亂女性中的應用

針對更年期合并有代謝問題的女性可以考慮激素替代治療、中醫藥等治療，但是目前最為推薦的干預方法應是生活方式的改變、適度的體力活動和健康的飲食。有關家庭型跑步機訓練對絕經后婦女心外膜和腹部脂肪組織的影響，Fornieles González等[16]學者對絕經后的女性進行為期16周的跑步機訓練計劃，訓練完成后對比對照組發現，家庭型跑步機訓練對心外膜脂肪和腹部脂肪有明顯改善作用。Mandrup等[17]學者對絕經前后的女性進行了為期3個月的高強度的有氧訓練，發現這些訓練可以降低舒張壓、TC、LDL以及改善血漿胰島素的濃度，進而降低2型糖尿病和心血管疾病的發生。但是并不是所有的訓練都能改善更年期女性的代謝問題。Cardoso等[18]學者提出不管是圍絕經期的哪個階段，阻力訓練都不能改善更年期女性的代謝情況。

4.2膳食改變在更年期合并代謝紊亂女性中的應用

膳食改變對更年期女性的代謝也有影響。Rodriguez-Cano等[19]學者研究顯示消除飲食中高能量精制谷物可以增加空腹血糖正常的可能性，低脂飲食可以降低舒張壓和提高HDL；同時，消除飲食中的高脂成分可以減少空腹血糖受損的可能性高達60%。因此，針對不同情況的圍絕經期女性，應制定靈活、個性化的膳食干預方案。Hong等[20]學者研究了有關水果對圍絕經期女性代謝影響方面的研究，他們發現水果攝入量與絕經前女性的血壓呈負相關，而絕經后的婦女攝入更多的蔬菜可以預防MS的發生。除了膳食的改變能影響更年期女性的代謝情況，維生素的補充也能引起代謝的變化。Schmitt等[21]學者研究463名絕經后的女性，發現有68%的女性缺乏維生素D，并且維生素D水平低的婦女其TC、TG、胰島素抵抗的水平都比維生素D水平充足的人高；因此他們得出維生素D缺乏的患者更易患MS。Godala等[22]學者則認為補充抗氧化維生素A、維生素C和維生素E對絕經后女性MS有改善作用。

4.3激素替代治療在更年期合并代謝紊亂女性中的應用

更年期女性需要使用激素替代進行治療，但激素對代謝的影響一直備受爭議。針對這個問題許多學者進行了相關方面的臨床研究。Carrasquilla等[23]學者針對激素替代治療使用情況進行了一項基礎人群的隊列研究，他們發現在絕經后的早期(0～5年)，無論激素替代治療的用藥種類、給藥途徑或者持續時間，激素替代與中風事件風險增加無關；因為此時血管還處于病變的初始階段，如能及時補充雌激素，則可以延緩甚則逆轉心血管疾病的發生發展；在絕經后期(>5年)進行激素替代治療，則發生中風事件的風險會增加，因為此時血管形成動脈粥樣硬化斑塊，即使補充雌激素也不能逆轉這種病理過程，而且會導致栓子的脫落，因此干預應盡可能在激素替代治療的“窗口期”進行。為降低血栓及脂代謝等紊亂的發生，更年期女性常采用小劑量的雌、孕激素。

Pu等[24]學者針對小劑量雌二醇和結合雌激素運用于絕經后女性的代謝問題進行了薈萃分析，他們發現絕經后的女性使用雌二醇方案的激素替代治療可以改善TG和舒張期血壓，而使用結合雌激素的治療方案能提高HDL和降低LDL。使用雌孕激素替代療法的女性其空腹血糖正常的可能性比沒有替代治療的女性高，且低劑量的激素替代治療降低了女性發生2型糖尿病的風險，使得2型糖尿病得到更好的控制；同時他們還得出激素替代治療可以顯著降低血清中總TC和LDL，略微的升高HDL。因此可以看出，小劑量的激素替代療法不僅能緩解“窗口期”圍絕經期女性相關激素缺乏癥狀，它還可以改善相關代謝情況，進而降低并發癥的發病率。

綜上所述，更年期的女性容易發生代謝紊亂，在脂代謝方面主要以TG、TC、LDL增加為主；在糖代謝方面，更年期的女性易發生2型糖尿??；且氨基酸和尿酸也常發生代謝異常，但這些代謝發生紊亂的具體機制仍不明確；更年期女性早期發生代謝問題是可以逆轉的，因此“窗口期”的代謝干預方法也成為研究的熱點；在眾多干預方法中，生活方式的改變、中度體力活動和健康的飲食是最為推薦的方法。小劑量的激素補充治療在一定程度上可以改善代謝問題。但對于更年期女性合并代謝問題具體的發病機制、干預的時機及干預持續的時間，以及對已發生代謝問題的絕經期女性干預控制的措施及效果等還需進一步研究探討。