針刺調(diào)節(jié)失眠癥睡眠結(jié)構(gòu)和中樞神經(jīng)遞質(zhì)的研究進(jìn)展?

鄒品芳，周奇志△，蔡定均，肖 夏，何建才

(1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，成都 610075； 2. 寇小兒中醫(yī)館，成都 610075)

失眠癥(insomnia or insomnia disorder，ID)[1]的主要臨床表現(xiàn)為入睡困難、睡眠時(shí)間短淺等，常伴煩躁易怒、頭暈等日間殘留效應(yīng)，重度者嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。據(jù)2013年JAMA系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)告[2]顯示，全球每年有35%～50%的成年人存在失眠癥狀(insomnia symptoms)，ID發(fā)病率約占10%～20%。睡眠[3-5]是一種復(fù)雜的生理過(guò)程，正常8 h睡眠模式由覺(jué)醒狀態(tài)開(kāi)始依次經(jīng)歷非快速眼動(dòng)期(non-rapid eye movement，NREM)的各個(gè)階段，然后進(jìn)入快速動(dòng)眼睡眠期(rapid eye movement，REM)，并形成4～6個(gè)NREM和REM循環(huán)周期，以此構(gòu)成睡眠結(jié)構(gòu)(sleep architecture)，失眠癥患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，睡眠質(zhì)量差[5]。盡管失眠癥治療方法多樣，但在2016年發(fā)表的“針刺對(duì)失眠癥睡眠質(zhì)量影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)”中顯示[6],針刺效果優(yōu)于假針刺、安慰劑和藥物，針灸已作為非藥物療法被廣泛應(yīng)用于針灸臨床。本文以“失眠癥”“睡眠結(jié)構(gòu)”“多導(dǎo)睡眠圖/檢測(cè)儀”“針刺”等為關(guān)鍵詞，查閱CNKI、、Pubmed、SCIE等數(shù)據(jù)庫(kù)近30年文獻(xiàn)資料，以失眠癥的睡眠結(jié)構(gòu)及中樞神經(jīng)遞質(zhì)特征為切入點(diǎn)，論述針刺對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響及其干預(yù)機(jī)理，擬為臨床針刺治療失眠提供可靠的理論依據(jù)。

1 失眠癥的睡眠結(jié)構(gòu)及其中樞神經(jīng)遞質(zhì)特征

1.1 失眠癥的睡眠結(jié)構(gòu)特征

運(yùn)用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(polysomnograph，PSG)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，健康成人的睡眠結(jié)構(gòu)由多個(gè)NREM和REM循環(huán)周期組成[7]。其中NREM分為第1、2、3、4期(即S1、S2、S3、S4)，第1期為淺睡期，第2期為中睡期，第3期和第4期為深睡期，其中3期和4期的睡眠合稱(chēng)慢波睡眠，REM睡眠簡(jiǎn)稱(chēng)快波睡眠[7]。正常成人的睡眠結(jié)構(gòu)特征具有連續(xù)性，在8 h夜間睡眠中，首先進(jìn)入NREM睡眠期，由S1依次進(jìn)入S2、S3、S4，持續(xù)約90～110 min后進(jìn)入第一次10～15 minREM睡眠期，再進(jìn)入下一個(gè)NREM與REM 睡眠期，以此循環(huán)4～6次[8-9]。一般正常成人睡眠時(shí)前半夜以NREM為主，以REM為主[5]。在成人每晝夜總睡眠時(shí)間中，睡眠結(jié)構(gòu)比例相對(duì)固定，NREM 睡眠時(shí)間約占75%～80%，其中S1 2%～5%，S2 45%～55%，S3 3%～8%，S4 10%～15%，REM約20%～25%[9]。

正常睡眠結(jié)構(gòu)是保證睡眠質(zhì)量和維護(hù)生理功能的重要條件，而失眠癥患者往往存在睡眠結(jié)構(gòu)改變。20世紀(jì)末，研究者[10]對(duì)失眠癥患者和正常人進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖描記，發(fā)現(xiàn)失眠癥組睡眠結(jié)構(gòu)比例較對(duì)照組REM少、S1階段多，S3+S4階段少，而S2階段睡眠兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近年來(lái)，研究者[11]針對(duì) 89 例失眠癥患者和 75 名健康成人進(jìn)行 PSG 監(jiān)測(cè)，結(jié)果前者的 PSG 睡眠結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為S1階段睡眠時(shí)間增加，S2、S3、S4階段則下降，REM潛伏期縮短。另外研究人員[12]運(yùn)用PSG對(duì)40例心理生理性失眠的老年患者進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，本組患者的NREM睡眠時(shí)間及S1、S2時(shí)間比例增加，S3+S4及REM比例減少，其中S3+4的比例明顯減少，S4期尤甚或完全消失。

以上可知，與正常人比較失眠癥患者的睡眠結(jié)構(gòu)具有比例失衡及不連續(xù)性等特點(diǎn)。大部分失眠患者睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)整體呈現(xiàn)出S1時(shí)間比例升高、S2、S3+4、REM降低的特點(diǎn)，在老年失眠患者中S3+4的比例明顯減少。總體來(lái)說(shuō)，失眠癥患者雖存在不同程度睡眠結(jié)構(gòu)比例失衡的生物學(xué)特征改變，但總體改變集中為淺睡眠增多，中、深度睡眠減少。

1.2 失眠癥的相關(guān)中樞神經(jīng)遞質(zhì)變化特征

失眠癥所涉及的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前研究發(fā)現(xiàn)影響失眠癥睡眠結(jié)構(gòu)的神經(jīng)遞質(zhì)主要涉及單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)兩大類(lèi)。

1.2.1 單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì) 現(xiàn)代研究[13]已證實(shí)，大腦的諸多單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)與睡眠密切相關(guān)。位于藍(lán)斑頭部和橋腦部的去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)與中縫核的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)神經(jīng)元，二者對(duì)睡眠和覺(jué)醒起決定作用。5-HT主要與睡眠維持和非快眼動(dòng)睡眠(NREMS)有關(guān)。研究表明[14]，在失眠大鼠杏仁核中注入5-羥色氨酸后，慢波睡眠增加，5-HT 2 a對(duì)慢波睡眠具有重要的調(diào)節(jié)作用[15]。低劑量5-HT 2 a受體激動(dòng)劑可使大鼠淺睡眠和慢波睡眠增加，覺(jué)醒減少[16]。NE主要與覺(jué)醒和快眼動(dòng)睡眠(REMS)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[17]，大鼠藍(lán)斑核中NE減少，其維持覺(jué)醒的作用降低，并可能通過(guò)減少對(duì)5-HT的拮抗效應(yīng)提高睡眠質(zhì)量。另外研究者發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制貓的腦內(nèi)酪氨酸羥化酶介導(dǎo)的酶解反應(yīng)，腦內(nèi)各區(qū)域的NE水平下降，REM睡眠增加[18]。

1.2.2 抑制性神經(jīng)遞質(zhì) γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)是重要的中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)。下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)(ventrolateral preoptic nucleus，VLPO)在睡眠-覺(jué)醒周期的調(diào)節(jié)中也有重要作用[19]。研究發(fā)現(xiàn)[20]，VLPO含有維持正常睡眠必需的GABA能，當(dāng)VLPO被毀損后GABA能神經(jīng)元丟失，睡眠覺(jué)醒時(shí)相改變。GABA可通過(guò)抑制覺(jué)醒區(qū)神經(jīng)元加快覺(jué)醒與睡眠的轉(zhuǎn)化，從而使深慢波睡眠增多。

通過(guò)以上失眠癥的相關(guān)中樞神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)影響的分析，可知通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)環(huán)節(jié)可以影響睡眠結(jié)構(gòu)，從而為失眠癥的治療機(jī)理研究提供方向。

2 針刺對(duì)失眠癥睡眠結(jié)構(gòu)的影響

隨著失眠癥發(fā)病率的增加，針灸治療方法也呈現(xiàn)多樣化，但總體以體針、電針為主要方式，并以此對(duì)失眠癥的睡眠結(jié)構(gòu)影響進(jìn)行了較為廣泛的針刺研究。

臨床應(yīng)用針刺治療失眠癥的研究較多，將64例失眠癥患者隨機(jī)分為針刺組和藥物組，針刺四神聰、安眠等穴位后，針刺組較治療前S1、S2比例減少，S3、REM比例增多[21]。也有研究發(fā)現(xiàn)，針刺治療后S1期減少，S2期較治療前時(shí)間延長(zhǎng)，S3、S4期深睡眠時(shí)間增加[22]。目前電針治療已成為失眠癥的有效手段之一。研究者選取四神聰、內(nèi)關(guān)等為主穴，利用PSG觀察患者睡眠結(jié)構(gòu)的變化，發(fā)現(xiàn)電針治療前部分患者的深睡眠構(gòu)成不完整，但治療后部分患者的睡眠結(jié)構(gòu)得到一定恢復(fù)，S3、S4明顯增多[23]。據(jù)研究[24]，電針治療失眠癥，對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)也有一定的影響。如40例失眠癥患者經(jīng)電針治療后，大多數(shù)S1、S2 期睡眠比例減少，S3、S4 期及 REM 期則增加。

由上，盡管體針、電針等對(duì)失眠癥患者睡眠結(jié)構(gòu)的改變不盡一致，但整體上針刺能夠延長(zhǎng)失眠患者NREM睡眠中3、4期睡眠時(shí)間比例，使淺睡眠減少，深睡眠增加。由此可知，針刺治療對(duì)斷裂破碎的睡眠結(jié)構(gòu)有一定的修復(fù)作用。

3 針刺對(duì)失眠癥中樞神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)機(jī)理

針刺可調(diào)節(jié)失眠癥患者的睡眠結(jié)構(gòu)比例、重構(gòu)睡眠結(jié)構(gòu)的連續(xù)性，有良好的臨床效應(yīng)，同時(shí)針刺調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)的相關(guān)機(jī)理也成為關(guān)注和探索研究的熱點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)研究表明，針灸對(duì)失眠大鼠腦內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量影響顯著。研究者通過(guò)針刺失眠模型大鼠的“太陽(yáng)”“印堂”“五臟俞”穴等，發(fā)現(xiàn)大鼠腦內(nèi)的5-HT含量明顯升高而NE明顯下降[25-26]。電針[27]“風(fēng)池”“頸4夾脊”可提高大鼠腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的 5-HT含量并降低NE含量，從而使睡眠與覺(jué)醒達(dá)到新的平衡。另外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[28]，抑制大鼠VLPO 內(nèi)GABA的合成，可引起深睡眠增加和快速眼動(dòng)睡眠減少。研究者[29]通過(guò)電針“百會(huì)”“足三里”和“三陰交”后，發(fā)現(xiàn)電針可增加失眠大鼠下丘腦GABA及受體的表達(dá)。

可見(jiàn)，由于針刺治療可以調(diào)節(jié)5-HT、NE、GABA等與睡眠密切相關(guān)的中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化，從而調(diào)整睡眠結(jié)構(gòu)，起到促眠及提升睡眠質(zhì)量的作用。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，失眠癥患者存在不同程度睡眠結(jié)構(gòu)比例的失調(diào)，雖不是所有患者睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)均會(huì)出現(xiàn)NREM(S1、S2、S3、S4)及REM時(shí)間比例的改變，但整體呈現(xiàn)S1時(shí)間比例升高，S2、S3+4、REM降低，即淺睡眠增多，而中深度睡眠減少。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于失眠癥相關(guān)機(jī)制研究較多，而針對(duì)針刺調(diào)整睡眠結(jié)構(gòu)機(jī)制的文獻(xiàn)研究相對(duì)缺乏。通過(guò)針刺對(duì)失眠癥的相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)機(jī)理的分析，可知針刺可能通過(guò)調(diào)節(jié)與睡眠有關(guān)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的含量等影響睡眠結(jié)構(gòu)，其具體機(jī)理有待進(jìn)一步深入研究。臨床運(yùn)用針刺治療改善失眠癥患者的睡眠結(jié)構(gòu)，可以提高患者的睡眠質(zhì)量，但由于針刺治療存在個(gè)體取穴及療效的差異性，臨床失眠癥患者病情復(fù)雜多樣，是否可以根據(jù)引起睡眠結(jié)構(gòu)比例失調(diào)的因素，選擇有針對(duì)性的針刺治療及選穴以獲取最佳的治療效果，需要更深入的實(shí)驗(yàn)觀察和臨床研究。

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