端粒長度與冠心病危險因素的研究進展

趙連澤綜述，安友仲審校

我國心血管病死亡率居首位，高于腫瘤和其他疾病，占居民疾病死亡構成的40%以上，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是中國人群心血管病死亡的第二大主要原因[1]。近些年國內外研究發現[2,3]，端粒長度與冠心病患病風險之間存在相關性，冠心病患者的外周血白細胞端粒長度明顯縮短，端粒可能參與了冠心病的發生、發展。白細胞端粒長度易于檢測，若診斷冠心病的敏感度和特異度均較高，則可能成為診斷冠心病的新的生物標志物。

1 端粒與端粒酶概述

端粒是真核生物染色體末端TTAGGG高度重復的一小段DNA-蛋白質復合體（人體約為10～15 kb），與端粒結合蛋白一起構成染色體特殊的帽子結構。端粒在維持染色體結構的穩定性和DNA復制的完整性中扮演著重要角色。端粒隨著連續細胞分裂而縮短，與衰老密切相關，一旦端粒消耗殆盡，細胞將會立即激活凋亡機制，所以端粒又被稱為細胞的“生命鐘”。端粒酶能夠延長縮短的端粒，穩定的端粒長度可增強細胞的增殖能力。但是，在正常人體細胞中，端粒酶的活性受到相當嚴密的調控，只有在造血細胞、干細胞和生殖細胞這些必須不斷分裂的細胞之中，才可以檢測到具有活性的端粒酶[4]。端粒長度已成為機體衰老的重要生物標志物，出生時的端粒長度和隨著年齡增長其縮短的速率是影響端粒長度的主要因素。端粒長度在剛出生時最長，此后隨著年齡的增長，以先快后慢的速率縮短[5]。個體之間白細胞端粒長度存在較大的差異，受到年齡、性別、種族、氧化應激、炎癥等因素的影響。端粒縮短的速率也會因細胞類型、細胞分裂周期而改變。Elbers等[6]對老年健康人群白細胞端粒長度調查研究發現，老年女性的端粒長度顯著長于男性。此外，染色體末端的端粒序列易受到氧化應激的損傷，加速細胞端粒的消耗。而心血管病的危險因素會增加氧化應激的主要成分活性氧（ROS）的產生。炎癥與端粒長度的相關性可能是通過氧化應激建立起來的，炎癥部位的中性粒細胞產生ROS，而ROS是炎癥性疾病進展過程中重要的信號分子，所以炎癥和氧化應激是相互依賴相互促進的關系[7]。Jurk等[8]用NF-kB基因敲除小鼠發現慢性炎癥可以加重端粒損傷。血清高敏C反應蛋白濃度的增加與白細胞端粒長度的縮短存在相關性[9]。

2 端粒長度與冠心病相關危險因素

國外已有大量相關臨床試驗證明端粒長度可能與冠心病相關，在冠心病的發病過程中伴有不同程度的氧化應激和持續炎癥反應，這些因素均可以導致端粒縮短。Codd等[10]在22 233例冠心病患者和64 762例對照組中進行遺傳風險評估發現，端粒長度越短，冠心病發病風險越高，短端粒不僅是冠心病的潛在生物標志物，端粒長度變異還可能是導致冠心病發生的危險因素。在白種人中，白細胞內端粒長度每減少1 000個堿基，發生冠心病的危險會增加50%。Matthews 等[11]在動脈粥樣硬化患者細胞實驗中發現，與正常血管中膜平滑肌細胞相比，頸動脈斑塊纖維帽處平滑肌細胞表現出衰老特征，其端粒明顯縮短，并且端粒縮短程度與動脈粥樣硬化的嚴重程度相關。減少和消除冠心病的危險因素能夠有效降低冠心病的發病率及死亡率[12]，比如吸煙、肥胖、高血壓與糖尿病等，目前越來越多的研究表明，端粒長度與冠心病危險因素密切相關，并對心血管疾病的預后產生影響。

2.1 端粒長度與吸煙

香煙中含有活性氧化劑，因此吸煙可能誘導內皮細胞氧化應激，從而導致端粒消耗[13]，已有臨床試驗證實了這一相關性。長期吸煙與循環淋巴細胞中的端粒長度縮短具有劑量-效應關系，吸煙者端粒長度隨著年齡的增長而顯著縮短。Muezzinler等[14]對3 600例老年受試者進行的前瞻性研究發現，正在吸煙者與不吸煙者相比其端粒長度平均縮短73個堿基對，且吸煙量和吸煙年限也與白細胞端粒長度呈顯著負相關。戒煙或有可能逆轉縮短的端粒長度。

2.2 端粒長度與肥胖

肥胖與胰島素抵抗和血糖升高相關，細胞內的高糖負荷會增加糖酵解途徑和三羧酸循環，從而導致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NADH)和黃素腺嘌呤二核苷酸遞氫體（FADH2）的過量產生。由此產生的跨越線粒體內膜的質子梯度增加引起復合體Ⅲ電子泄漏，從而產生了超氧化物和過氧化物。因此肥胖也可能通過氧化應激縮短端粒長度。Muezzinler等[15]在對3 600例老年受試者進行的橫斷面研究發現，體重指數與白細胞端粒長度的相關程度根據年齡不同而有所差異，而且年齡越小，相關程度越顯著（體重指數每增加1個單位，白細胞端粒長度就縮短6個堿基對），并且體重增加與白細胞端粒長度縮短之間的相關性呈劑量依賴性。在較年輕的人群中，體重每增加30 kg，白細胞端粒長度平均縮短209個堿基對。Buxton等[16]在793例2～17歲法國兒童中進行的研究發現，肥胖兒童的白細胞端粒比體重正常者明顯更短。但也有研究發現，肥胖與端粒長度沒有相關性。Zhu等[17]在對667例不同種族青少年中研究發現，肥胖與端粒長度并無相關性。Weischer等[18]對4 576例受試者隨訪10年發現，白細胞端粒長度的變化與吸煙、肥胖、酗酒等均無相關性。

2.3 端粒長度與高血壓

高血壓患者存在抗氧化酶活性下降和含量降低的情況，而抗氧化系統活性的降低在高血壓氧化應激所致的血管損傷中扮演著重要角色，因此內皮功能損傷隨著血壓的升高而加重。氧化應激水平增加會誘導血壓的升高，所以高血壓與端粒長度可能也有某種聯系。Yang等[19]研究發現，高血壓患者和正常對照組的平均端粒長度存在顯著差異。隨訪5年后發現，端粒短的高血壓患者更易罹患冠心病。

2.4 端粒長度與糖尿病

糖尿病通過高糖負荷促進氧化應激，從而導致端粒長度縮短。Ma等[20]報道，1型糖尿病患者的白細胞端粒長度較健康人明顯縮短。Zee等[21]在白種人中發現白細胞端粒長度縮短與2型糖尿病顯著相關。Murillo-Ortiz等[22]發現在糖尿病病程發展的不同階段，白細胞端粒長度也有所不同，病程10年甚至更長的患者其白細胞端粒長度比糖尿病病程小于1年的患者明顯縮短。Tamura等[23]研究發現，2型糖尿病患者α細胞內的端粒長度較對照組縮短12%～42%，β細胞內的端粒長度較對照組縮短2%～52%，且β細胞較α細胞內端粒長度的縮短程度明顯。在2型糖尿病患者中，幾乎90%以上的患者出現胰島素抵抗，且胰島素抵抗指數與端粒長度負相關。楊雁等[24]在胰島素抵抗與白細胞端粒長度關系的研究中發現，胰島素抵抗人群外周白細胞端粒變短，在其最終發展至2型糖尿病的過程中，端粒長度也逐漸變短，端粒長度或可作為預測胰島素抵抗時發生2型糖尿病的指標。

3 總結

除了年齡、種族等不可改變的因素以外，端粒長度可能與吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病等因素相關，其具體機制可能是通過促進氧化應激、慢性炎癥或者其他機制對DNA產生了損傷，引起端粒的縮短。這些因素也是引起冠心病的常見危險因素，所以端粒長度與冠心病可能也相關，白細胞端粒長度或可作為診斷冠心病的一種生物標志物。

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