預測冠狀動脈旁路移植術后新發心房顫動的生物標記物研究進展

鄭思強綜述，劉曉程校審

術后新發心房顫動（POAF）是冠狀動脈旁路移植術（CABG）后的常見并發癥，發病率約為13%～40%[1-3]。這類快速型心律失常因其高發病率、高死亡率、并發癥繁多、預后不佳等特點而成為嚴重危害人類健康的心臟疾病之一[1,4]。作為一類新發的陣發性心房顫動，其在發生機制上與傳統的陣發性和永久性心房顫動有所不同[1-3]。現有的研究表明，炎癥、氧化應激和電重塑均可觸發POAF[1,4]。然而，我們對CABGPOAF的易感因素仍缺乏了解[3]。因此，預測CABG-POAF的相關生物標記物成為近期的研究熱點。本文按照POAF的發病機制對POAF相關的生物標記物進行分類，并結合最新的臨床研究加以綜述。

1 炎癥反應

1.1 白細胞計數：白細胞（WBC）計數是一種全身炎癥指標，與心血管疾病相關[5,6]。白細胞通常于心臟術后36 h至60 h達到峰值，這與POAF的主要發生時間相一致[5]。Mirhosseini等[6]的研究表明，術前白細胞計數可以獨立預測CABGPOAF的發生和持續時間，但其預測價值仍有待深入探究[7]。

1.2 中性粒細胞與淋巴細胞比值：中性粒細胞是體內非特異性炎癥反應的標記物，淋巴細胞則與體內氧化應激反應相關。中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）反映了中性粒細胞和淋巴細胞水平之間的平衡，并整合了這兩個重要且相反的免疫途徑，其已成為全身炎癥和應激反應的量度[8]。一項前瞻性研究表明，NLR與CABG-POAF相關，是其獨立危險因素[9]。雖然其預測價值仍需進一步驗證，但仍是CABG-POAF的潛在預測因子[10]。

1.3 C反應蛋白：C反應蛋白（CRP）是非特異性炎癥反應標記物。通常在感染，創傷，組織壞死，惡性腫瘤和自身免疫性疾病中可觀察到血清CRP水平迅速增長[11]。一項納入3 110例POAF患者的Meta分析表明，對于高風險患者，血清CRP水平對于CABG-POAF的早期診斷和監測至關重要，其可能是預測POAF的生物標記物[11]。高敏C反應蛋白（hs-CRP）相較于標準的CRP更易于顯示低級別炎癥，對于心血管疾病結局有很強的預測作用[12]。目前，越來越多的研究將hs-CRP作為心血管風險的標記物。Kaireviciute等[13]的研究表明，hs-CRP水平與CABG-POAF的發生相關且具有預測作用。綜上所述，血清CRP和hs-CRP水平均可能成為預測CABGPOAF的生物標記物。

2 氧化應激

2.1 熱休克蛋白：熱休克蛋白（HSP）是生物體在各種應激原刺激下而合成的一組具有高度保守性的應激蛋白[14]。HSP具有細胞保護功能，使心肌細胞免于缺血再灌注損傷，而HSP70在其中起主要作用[14,15]。一項前瞻性研究發現，術前和術后的血清抗HSP70抗體水平與CABG-POAF的發生相關[15]。同時，抗HSP60抗體[16]和抗HSP65抗體[17]也被發現對CABG-POAF有預測能力。因此，熱休克蛋白家族中，有多種抗HSP抗體可能成為預測CABG-POAF的生物標記物。

2.2 肌鈣蛋白I：心肌肌鈣蛋白的測量是檢測急性冠狀動脈綜合征患者心肌損傷及評估危險分層的黃金標準[18]。有研究顯示，心肌肌鈣蛋白I（cTnI）水平與CABG術后不良事件相關，是預測CABG預后的可靠生物標記物[18]。Gecmen等[19]的研究表明，術前cTnI水平可預測CABG-POAF的發生，是其獨立危險因素。但也有學者提出，因cTnI水平受多種因素影響，而與CABG-POAF缺乏相關性[20]。

3 其他

3.1 Apelin：Apelin是一類G蛋白偶聯受體（APJ）的內源性配體，其與APJ形成的Apelin/APJ信號系統在體內在各種組織中發揮著重要的生物學作用[1,21]。有研究發現，Apelin具有抗炎和抗氧化應激的作用，且與POAF的致病相關[21]。最近，Xu等[1]的研究結果表明，術前血清Apelin降低是CABGPOAF的獨立危險因素及潛在的預測因子。

3.2 線粒體DNA：線粒體是執行多種細胞功能的關鍵細胞器，線粒體DNA（mtDNA）拷貝數是預測各種與氧化應激相關疾病的健康結局的生物標記物，如心血管疾病、POAF等[22]。Zhang等[22]的研究發現，CABG-POAF患者的術前外周血mtDNA 拷貝數顯著高于非POAF患者。通過進一步分析發現，mtDNA拷貝數對于CABG-POAF有較高的預測價值。因此，外周血mtDNA拷貝數是潛在的預測CABG-POAF的生物標記物。

3.3 微小RNA：微小RNA（miR）是一類非編碼RNA，主要在轉錄后水平起作用[2]。據報道，miR具有組織特異性的，是心血管疾病的新型生物標記物[23]。研究發現，心房組織中miR -199a、miR-23a及miR -23a水平的下調與CABGPOAF相關[23,24]。 Harling等[25]的研究結果顯示，循環中miR-483-5p可能成為預測CABG-POAF的生物標記物。因此，有多個miR可能成為預測CABG-POAF的生物標記物。

3.4 腦鈉肽和 N末端B型利鈉肽原：腦鈉肽（BNP）主要由心肌細胞響應心室功能障礙和肌壁壓力而釋放生成。腦鈉肽前體是由左心室心肌細胞合成的具有108個氨基酸的前肽，主要來自左心室。當釋放時，它被切割成2個片段：即具有排鈉、利尿和血管舒張功能的活性BNP和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP），BNP和NT-proBNP已成為心血管疾病重要生物標記物[26]。有研究報道，術前BNP水平是CABG-POAF的預測因子[27]。NT-proBNP相比BNP更加穩定且有較長的血漿半衰期，是一個良好的心血管風險預測因子[26]。研究證實，NT-proBNP是預測CABG-POAF的良好生物標記物，具有較高的靈敏度及特異度[28]。但該結論仍存在爭議，這可能與NT-proBNP受多種因素影響有關[29]。

3.5 糖化血紅蛋白：糖化血紅蛋白（HbA1c）是血紅蛋白與血液中葡萄糖非酶促反應所形成的產物，是血糖暴露的標記物[30]。 研究發現，具有較高HbA1c水平的患者CABG后的遠期及近期死亡率較高，且易并發多種術后并發癥（如：傷口感染、心肌梗死等）[30,31]。Surer等[31]研究發現，術前HbA1c水平可預測CABG-POAF的發生，但其預測價值也存在一定的爭議。

4 總結

綜上所述，CABG-POAF是CABG術后最常見的心律失常，為CABG術后患者帶來了諸多不良影響。盡管關于CABG-POAF相關危險因素的研究不斷涌現，但目前仍缺乏理想的CABG-POAF預測模型。通過探究預測CABG-POAF的生物標記物，從而細化心房顫動的危險分層，可以為未來的POAF個性化預測及預防提供更全面的指導。當然，生物標記對于預測CABG-POAF的價值仍有待深入探究。

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