桑皮苷的藥理作用研究進(jìn)展

黎玉華，溫金華，周 健，鐘國平，黃 民，畢惠嫦，魏筱華

(1. 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江西 南昌 330006；2. 中山大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 510006)

中藥桑白皮為桑科植物桑(MorusalbaL.)除去栓皮的干燥根皮，是一傳統(tǒng)中藥。古醫(yī)書記載，桑白皮性寒、味甘，入肺、脾經(jīng)，具有瀉肺平喘、消腫利水等功效[1]。桑白皮的現(xiàn)代研究進(jìn)展較快，已分離鑒定一系列化合物，主要有黃酮類、呋喃類、香豆素類、萜類、二苯乙烯類、甾醇類、糖類、揮發(fā)油等。桑皮苷是桑白皮中一種主要的二苯乙烯苷類活性成分，主要包括桑皮苷A、桑皮苷B、桑皮苷C、桑皮苷D、桑皮苷E、桑皮苷F等，主要用于治療痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病的傳統(tǒng)中醫(yī)治療中，其主要作用是利尿和減輕水腫。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，國內(nèi)外學(xué)者對桑皮苷進(jìn)行了廣泛的研究，并取得了一定的進(jìn)展，尤其是在桑皮苷的藥理作用方面，已經(jīng)成為了研究的熱點。無論是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)還是現(xiàn)代藥理學(xué)研究均表明，桑皮苷具有較強(qiáng)的生物活性和多方面的藥理作用。然而，目前還沒有相關(guān)文獻(xiàn)對已發(fā)現(xiàn)的桑皮苷藥理活性進(jìn)行綜述報道。為了更加深入地揭示其潛在的生物活性，同時對開發(fā)和利用桑皮苷的藥用價值提供指導(dǎo)，本文對桑皮苷的藥理作用研究進(jìn)行系統(tǒng)的分析與總結(jié)，為其進(jìn)一步深入研究及開發(fā)利用提供參考。

1 消炎鎮(zhèn)痛作用

據(jù)文獻(xiàn)報道[2]，桑皮苷A對乙酸所致的小鼠疼痛反應(yīng)和伊文斯藍(lán)外滲具有劑量依賴性的抑制作用。同時，在采用小鼠足跖皮下注射角叉菜膠急性炎癥模型和福爾馬林疼痛實驗中，均觀察到桑皮苷A具有明顯的抗炎作用，對角叉菜膠所致小鼠足腫脹有明顯改善作用。研究中還發(fā)現(xiàn)，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)的表達(dá)和一氧化氮(nitric oxide, NO)的生成，可能與桑皮苷A發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。此外，有學(xué)者在大鼠角叉菜膠所致足腫脹模型中也發(fā)現(xiàn)，桑皮苷A可以明顯降低足跖腫脹，其抗炎的機(jī)制主要是抑制iNOS的表達(dá)，而不是iNOS酶活性；而且桑皮苷A對iNOS表達(dá)的抑制作用可能與下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear transcription factor kappa B, NF-κB)結(jié)合活性和抑制環(huán)氧化酶-2密切相關(guān)[3]。

2 抗氧化作用

超氧陰離子基團(tuán)和單線態(tài)氧等活性氧簇可以形成規(guī)律的伸展排列，雖然到目前為止，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)了多種抵抗活性氧簇?fù)p害的機(jī)制和途徑[4]，但這些保護(hù)作用往往不能有效地抵抗活性氧簇所造成的氧化性損傷。既往研究結(jié)果顯示[3]，桑皮苷A對FeSO4/H2O2誘導(dǎo)的大鼠微粒體脂質(zhì)過氧化具有抑制作用，且對自由基1，1-二苯基-2-三硝基苯肼[1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl radical 2,2-diphenyl-1-(2,4,6-trinitrophenyl)hydrazyl, DPPH]具備較強(qiáng)的清除作用。近年來，二苯乙烯類物質(zhì)的藥理作用研究逐漸引起相關(guān)學(xué)者的關(guān)注，有國內(nèi)學(xué)者研究桑白皮中3種結(jié)構(gòu)較為相似的二苯乙烯苷類化合物桑皮苷、氧化白藜蘆醇、白藜蘆醇的抗氧化和清除自由基的能力，結(jié)果表明白藜蘆醇的抗氧化能力最強(qiáng)，而桑皮苷的抗氧化能力在3個化合物中最弱；在清除自由基作用方面，氧化白藜蘆醇的清除DPPH自由基作用最強(qiáng)，而白藜蘆醇的清除自由基2,2′-聯(lián)氨-雙(3 -乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)[2,2′-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid) diammonium salt, ABTS+·]作用最強(qiáng)，桑皮苷的清除DPPH 和ABTS+·自由基作用在3個化合物中均最弱[5]。

3 降血脂作用

有學(xué)者研究了桑皮苷A對Triton WR-1339誘導(dǎo)的高脂血大鼠和高脂飲食誘導(dǎo)的高脂血大鼠的影響[6]，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，桑皮苷A處理組與Triton WR-1339誘導(dǎo)的模型組相比能明顯降低血脂水平，同時還觀察到高密度脂蛋白水平升高。在高脂飲食誘導(dǎo)的高脂血模型中結(jié)果顯示，桑皮苷A處理不僅能明顯降低血脂水平，而且還可以降低冠狀動脈指數(shù)和動脈粥樣硬化指數(shù)，但是桑皮苷A對高脂飲食誘導(dǎo)的高脂血模型大鼠的高密度脂蛋白水平無影響。此外，研究還發(fā)現(xiàn)桑皮苷A能夠劑量依賴性地改善大鼠肝臟脂肪變性。以上結(jié)果提示，桑皮苷A有望被開發(fā)為新的降血脂藥物。

4 降尿酸和腎臟的保護(hù)作用

尿酸是嘌呤在人體內(nèi)代謝的終產(chǎn)物，如果體內(nèi)生成尿酸途徑或排泄尿酸途徑發(fā)生異常，則導(dǎo)致血清尿酸濃度增加，當(dāng)超過一定值時就形成高尿酸血癥，進(jìn)而可能導(dǎo)致痛風(fēng)、腎功能異常、代謝綜合征等疾病的發(fā)生[7]。因此，對高尿酸血癥的防治有重要的意義。研究表明[8]，桑枝提取物(主要成分為桑皮苷A、氧化白藜蘆醇、4-羥基肉桂酸等)能明顯降低高尿酸血癥小鼠的血清尿酸水平，同時明顯增加小鼠的24 h尿酸排泄量及其分級排泄。進(jìn)一步機(jī)制研究提示，桑枝提取物的降尿酸作用可能與調(diào)控腎臟尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運體1(uric acid reabsorption transporter 1, mURAT1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運體9(glucose transporters 9, mGLUT9)和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1(organic anion transport protein 1, mOAT1)的表達(dá)有關(guān)。另一方面，該研究還顯示，桑枝提取物可以通過降低血清肌酐和BUN水平、增加肌酐清除率和上調(diào)有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運體1和2(organic cation transporters 1 and 2, mOCT1/2)和有機(jī)陽離子肉毒堿轉(zhuǎn)運體(organic cation/carnitine transporter 1/2, mOCTN1/2)的表達(dá)，達(dá)到改善腎功能的作用。Wang等[9]探究了單體化合物桑皮苷A對高尿酸血癥小鼠的尿酸水平和腎臟功能影響，結(jié)果表明桑皮苷A同樣可以降低高尿酸血癥小鼠的血清尿酸水平和增加尿酸排泄量。機(jī)制研究結(jié)果顯示，桑皮苷A的降尿酸和腎保護(hù)作用可能與其下調(diào)mURAT1、mGLUT9、mOAT1和上調(diào)mOAT1、mOCT1/2、mOCTN1/2等轉(zhuǎn)運蛋白的基因表達(dá)密切相關(guān)。以上結(jié)果提示，桑皮苷A有望成為治療腎功能異常的高尿酸血癥的新候選藥物。

5 抑制酪氨酸酶活性

近年來，研究表明，酪氨酸酶是酪氨酸向黑色素的生物轉(zhuǎn)化過程的關(guān)鍵酶，它的高表達(dá)可以促進(jìn)色素過度沉著。因此，如果酪氨酸酶的活性被抑制，則可以大大減弱黑色素的生成，進(jìn)而實現(xiàn)美白的效果。Zheng等[10]和Kim等[11]分別從植物黑桑(Morusnigra)的根和桑白皮中制備提取物(主要成分為氧化白藜蘆醇、桑皮苷A等)，并測定提取物對酪氨酸酶活性的影響，結(jié)果表明該提取物對酪氨酸酶活性具有很強(qiáng)抑制作用。此外，據(jù)最新的研究結(jié)果顯示[12]，希臘桑樹木的甲醇提取物(主要成分為氧化白藜蘆醇、桑酮和桑皮苷A等)對B16F10小鼠黑色素瘤細(xì)胞中的酪氨酸酶活性和黑色素的生成具有明顯抑制作用；且此項研究還首次發(fā)現(xiàn)該提取物能明顯抑制斑馬魚胚胎發(fā)育過程中體內(nèi)的黑色素。以上結(jié)果均表明桑枝的提取物具有很強(qiáng)的酪氨酸酶抑制活性。

不僅局限于桑枝提取物，近年來越來越多的國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)一步探究單體化合物桑皮苷A對酪氨酸酶活性和黑色素生成的影響。Wang等[13]分別以L-酪氨酸和左旋多巴為底物，探究桑皮苷A對蘑菇酪氨酸酶活性的影響，研究發(fā)現(xiàn)，桑皮苷A對蘑菇酪氨酸酶單酚酶的活性具有明顯的抑制作用，而對蘑菇酪氨酸酶二酚酶活性的抑制作用較弱。抑制機(jī)制分析測定顯示桑皮苷A對單酚酶和二酚酶均為可逆抑制，其中對單酚酶的抑制類型為混合I型，而對二酚酶抑制類型則屬于競爭性抑制。同時還發(fā)現(xiàn)，桑皮苷A進(jìn)行糖苷轉(zhuǎn)化生成氧化白藜蘆醇后，其抑制酪氨酸酶的作用明顯增強(qiáng)，同樣的結(jié)果也見于其他報道[14]。有研究還發(fā)現(xiàn)桑皮苷A能減少紫外光誘導(dǎo)的褐色豚鼠黑色素的合成，進(jìn)一步研究顯示，桑皮苷A對黑色素生成的抑制作用可能與其下調(diào)酪氨酸酶、酪氨酸相關(guān)蛋白-1和小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)密切相關(guān)[15]。除桑皮苷A外，有學(xué)者從桑樹葉中提取分離得到桑皮苷F，并分別測定桑皮苷F對蘑菇酪氨酸酶、HM3KO人黑色素瘤細(xì)胞中哺乳動物酪氨酸酶、melan-a細(xì)胞中黑色素生成的影響。結(jié)果表明，桑皮苷F具有較強(qiáng)的抑制酪氨酸酶活性作用，并且能夠明顯降低melan-a細(xì)胞中黑色素生成量[16]，提示其同樣具備潛在的抑制色素沉著過度的能力。

6 對藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的作用

化合物可通過影響藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的表達(dá)水平及活性，進(jìn)而使得其他藥物的體內(nèi)濃度和敏感性發(fā)生改變，導(dǎo)致藥物的相互作用，這也是影響藥物臨床療效和產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要原因。近年來，隨著分子生物學(xué)相關(guān)技術(shù)的迅猛發(fā)展，越來越多傳統(tǒng)中藥中的單體成分被發(fā)現(xiàn)對藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的表達(dá)水平及活性具有調(diào)控作用[17]。有學(xué)者采用孕甾烷X受體(pregnane X receptor, PXR)-細(xì)胞色素P450 3A4酶(cytochrome P450 3A4, CYP3A4)和組成型雄甾烷受體(constitutive androstane receptor, CAR)-CYP3A4熒光素酶報告基因篩檢體系，考察桑皮苷A經(jīng)過PXR或CAR核受體通路介導(dǎo)CYP3A4報告基因活性的轉(zhuǎn)錄激活影響。研究發(fā)現(xiàn)，桑皮苷A對經(jīng)PXR或CAR通路介導(dǎo)的CYP3A4報告基因活性的轉(zhuǎn)錄激活均無明顯影響，但對能調(diào)控藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體核受體PXR的mRNA表達(dá)具有明顯下調(diào)作用[18]。

近年來，本研究團(tuán)隊專注于桑皮苷A對藥物轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白(P-glycprotein, P-gp)基因表達(dá)和功能調(diào)控研究。研究結(jié)果顯示，桑皮苷A處理可以明顯降低人克隆結(jié)腸腺癌細(xì)胞Caco-2細(xì)胞中P-gp的mRNA和蛋白表達(dá)水平，同時體內(nèi)外P-糖蛋白轉(zhuǎn)運活性實驗表明，桑皮苷A能明顯抑制P-gp的外排轉(zhuǎn)運活性。實驗發(fā)現(xiàn)，桑皮苷A處理可以明顯促進(jìn)NF-κB抑制因子(inhibitor of NF-κB, IκB)的衰減，增加p65蛋白的核轉(zhuǎn)位；此外，蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)活性檢測實驗結(jié)果表明，桑皮苷A處理能明顯增加Caco-2細(xì)胞膜微粒體中PKC活性[19]，提示NF-κB和PKC途徑可能在桑皮苷A下調(diào)P-gp表達(dá)和功能的作用中扮演重要角色。本團(tuán)隊還將桑皮苷A與PXR的誘導(dǎo)陽性藥物利福平共同給藥至轉(zhuǎn)染質(zhì)粒的人結(jié)直腸腺癌LS174T細(xì)胞中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在10、20 mol·L-1給藥濃度下，能明顯抑制LS174T細(xì)胞中的P-gp熒光素酶報告基因、mRNA和蛋白表達(dá)[20]，提示核受體PXR也可能參與了桑皮苷A所致的P-gp表達(dá)和功能的下調(diào)作用。

7 其他作用

有學(xué)者利用乙醇誘導(dǎo)小鼠肝損傷模型考察順式桑皮苷A對肝臟的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)桑皮苷A可以有效拮抗小鼠肝臟中乙醇導(dǎo)致的還原型谷胱甘肽水平和抗氧化酶活性降低；同時，能降低細(xì)胞色素P450 2E1活性和減弱脂質(zhì)過氧化作用[21]。此外，該研究隨后發(fā)現(xiàn)的減弱肝組織的損傷程度和調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)作用，進(jìn)一步確證了桑皮苷A的肝保護(hù)作用。有學(xué)者關(guān)注了桑皮苷A對大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元氧-葡萄糖剝奪/復(fù)氧后損傷的保護(hù)作用，評估其抵抗缺氧缺血性損傷的能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，桑皮苷A與尼莫地平有相當(dāng)?shù)纳窠?jīng)保護(hù)作用，且其神經(jīng)保護(hù)作用可能與桑皮苷A下調(diào)TNF-α、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)及白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)的表達(dá)，同時抑制含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解-1(cysteinyl aspartate specific proteinase-1, caspase-1)及NF-κB的激活密切相關(guān)[22]，提示桑皮苷A具備多種神經(jīng)保護(hù)作用，可以成為治療缺血性卒中的候選藥物。

Zhou等[23]從植物藜蘆的根和根莖的甲醇提取物中分離得到桑皮苷E，并考察其對黃嘌呤氧化酶的作用。結(jié)果顯示，桑皮苷E在體外能劑量依賴性抑制黃嘌呤氧化酶活性，其對黃嘌呤氧化酶的抑制類型為混合型。此外，Lee等[24]從傳統(tǒng)中藥桑白皮的根中提取分離得到化合物桑皮苷C，并且利用丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)體外復(fù)制模型考察桑皮苷C抗HCV復(fù)制生長的作用。結(jié)果顯示，桑皮苷C對HCV在細(xì)胞中復(fù)制生長具有明顯的抑制作用，提示桑皮苷C可能成為治療丙型肝炎的潛在藥物。

8 總結(jié)與展望

近年來，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的迅猛發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合療法在臨床疾病的治療中應(yīng)用逐漸增多，與此同時，由于中藥與西藥之間存在的相互作用，往往使得藥物療效下降，甚至產(chǎn)生毒副作用。中藥由于特殊的原因，其藥理、物理及化學(xué)性質(zhì)方面的信息往往缺乏，這也是導(dǎo)致中藥與西藥相互作用的主要原因。因此，傳統(tǒng)中藥及其主要活性成分的藥理作用研究成為國內(nèi)外相關(guān)學(xué)者關(guān)注的焦點。

桑白皮生物活性成分豐富，其藥效作用經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)的科學(xué)評價正逐漸被證實和挖掘。如前所述，目前研究發(fā)現(xiàn)桑白皮的主要活性成分桑皮苷具有諸多藥理活性，包括消炎鎮(zhèn)痛、抗氧化、降血脂、降尿酸、腎臟保護(hù)、抑制酪氨酸酶、調(diào)控藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體、保肝、神經(jīng)保護(hù)等。值得注意的是，桑皮苷的以上藥理活性的作用機(jī)制仍不明確，尚待研究。隨著對桑皮苷藥用價值的研究探索的不斷深入，越來越多的功效及其科學(xué)證據(jù)將逐漸被認(rèn)知。此外，現(xiàn)代社會中人們的不良生活習(xí)慣致使糖尿病、高血脂等心腦血管疾病的發(fā)病率逐年升高，因此，對具有降血脂和抗心腦血管疾病的桑皮苷進(jìn)行深入實驗研究及應(yīng)用開發(fā)更有良好的科學(xué)和社會價值。

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