線粒體ATP敏感鉀通道與心血管疾病

段 鵬，王金鑫，衛世強，段玉慧，朱慶磊

(1.解放軍總醫院心內科，北京 100853；2.解放軍371醫院心內科，河南 新鄉 453000)

美國心臟協會(American Heart Association, AHA)2017年更新的心血管疾病統計報告指出，每發生3例死亡就有1例是因為心血管疾病所導致，而冠心病、腦卒中、心衰依然是心血管死亡的主要原因[1]。隨著人口老齡化和生活習慣的改變，心血管疾病的患病率以及發病率均呈逐年增長，因此，心血管疾病的預防和治療成為現階段各國科研和臨床研究的重點[2]。隨著一些預防措施的頒布和公民健康意識的提高，心血管疾病的預防工作初見成效，但是在治療上仍存在可用藥物較少、靶點不突出、效果不明顯等特點，究其原因，筆者認為仍然是對部分心血管疾病的發生機制尚不明確所致，而對因治療才是疾病治療的根本。在不同心血管疾病的發生發展過程中，涉及機制眾多，有與疾病譜相關的特異性機制，也有貫穿疾病發展始末的共有性機制。線粒體ATP敏感鉀通道(mitochondrial ATP-sensitive potassium channels, mitoKATP)是位于線粒體內膜上的內向整流鉀通道，與改善能量代謝、維持線粒體膜電位、抑制凋亡、減輕Ca2+超載密切相關，從而保持內環境的穩態[3]。近年來的研究發現，mitoKATP與心力衰竭、心律失常、糖尿病心肌病、肺動脈高壓等心血管疾病密切相關，有望成為未來相關心血管疾病早期干預和治療的靶點。因此，本文綜述了其與心血管疾病的關系以及目前研究的現狀。

1 mitoKATP的結構和分子組成

ATP敏感鉀通道(ATP-sensitive potassium channels, KATP)是由4個通道亞基Kir6.x(Kir6.1、Kir6.2)與4個磺酰脲受體調節亞基(sulfonylurea receptor, SUR)組成的異源8聚體[4]。不同的組織具有不同的構成組合，血管平滑肌細胞膜上主要由Kir6.1和SUR2B組成[5]，心肌細胞膜上主要由Kir6.2和SUR2A組成[6]，而線粒體膜上KATP的構成情況目前尚存在爭議，但多數學者認為主要由Kir6.1和SUR1組成[7]，是機體內為數不多的同時與電生理和能量代謝相關的內向整流鉀通道。

2 mitoKATP的調節和基本功能

mitoKATP通道的開放和關閉與細胞膜上的KATP通道相似，主要受細胞內ATP和ADP濃度變化所調節[8]。當機體ATP含量充足，在Mg2+的協同下，與通道亞基Kir6.1結合，抑制通道的開放，減少鉀離子的內向流動，降低對質子外流的電荷補充，從而對線粒體膜內外質子梯度的維持產生負向調節作用，最終通過抑制質子的跨膜轉運，減少ATP的合成。當機體大量消耗ATP，或者ATP供需失衡時，ADP濃度會相應增高，ADP與調節亞基SUR1結合，促進Kir6.1的開放，增加鉀離子的內向流動，補充質子外流的電荷流失，維持一定的線粒體膜電位，促進線粒體膜內外質子梯度的形成，從而增加ATP的合成。另外，mitoKATP的開放也會通過提高線粒體的內部容積，維持線粒體膜間隙結構，以及促進相關能量合酶的合成而改善能量代謝。

3 mitoKATP與心血管疾病

3.1mitoKATP與心力衰竭心力衰竭是多種心血管疾病發展到一定程度所表現的以心臟收縮、舒張功能障礙為主的臨床綜合征。目前，臨床上主要以治療原發病、扭轉心肌重構、抗心衰對癥治療為原則進行干預，具有心血管獲益的藥物主要包括血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑，以及新上市的腦啡肽酶抑制劑，而其他諸如洋地黃類、噻嗪類、硝酸酯類等藥物均未表現出心衰治療的臨床獲益[9]。近年的研究發現，mitoKATP作為線粒體上重要的離子通道，在抗心肌重構、抑制凋亡、改善心功能上發揮著重要作用。Gao等[10]發現，在腹主動脈縮窄心衰模型動物中，經過長期的給予埃他卡林可以提高內皮細胞功能，增加一氧化氮釋放，抑制內皮素系統，從而對抗壓力負荷過重所引起的心肌肥厚以及心力衰竭的發生，而此作用與mitoKATP的開放密切相關。Zhou等[11]發現，左西孟旦可以減輕離體大鼠心臟由于低溫儲存所引起的心臟收縮功能的抑制，而此作用也是通過選擇性激活mitoKATP發揮的。Niwano等[12]發現，在自身免疫性心肌病大鼠模型中，通過長期活化mitoKATP可以提高模型鼠的左室射血分數、短軸縮短率，降低左室舒張末期壓力，從而改善心臟功能。因此，上述研究提示我們，選擇性開放mitoKATP對不同誘因所導致的心力衰竭均發揮著改善心臟功能的作用，是較為理想的抗心衰靶點。

3.2mitoKATP與心律失常心律失常的發生伴隨著心肌傳導性、自律性、興奮性的改變，是眾多心血管疾病的常見表現，主要由折返、觸發、異位激動所引起。在各種心律失常中，最緊急、最危險、死亡風險最大的是惡性室性心律失常，如尖端扭轉性室速、室顫，是心臟性猝死的主要原因，多見于難治性心衰、急性冠脈綜合癥、爆發性心肌炎以及長QT、短QT、Brugada綜合征等。目前，對于此類惡性心律失常的治療尚缺乏特異性的藥物，導致各種心血管事件的發生。在最近的研究中發現，通過特異性開放mitoKATP可以減少惡性室性心律失常的發生，降低猝死發生率。Gonca等[13]發現，在長時程缺血缺氧過程中會產生大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)，而ROS可以抑制細胞膜鉀離子的外流，延長動作電位時程，導致復極不均一性的增加，促使室速等惡性心律失常的發生，而在缺血事件發生前，預先給予mitoKATP開放劑，可以抑制缺血缺氧過程中ROS的產生，從而抑制室速的發生。Brown等[14]發現，線粒體功能異常時，心肌細胞內Ca2+回收以及泵出障礙，導致晚期后除極的發生明顯增多，而通過開放mitoKATP可以改善線粒體能量代謝，提高肌漿網Ca2+的回收，減少Ca2+/Na+交換引起的除極活動，從而發揮抗心律失常的作用。Haissaguerre等[15]在1例14歲女性室顫患者的基因檢測中發現，KCNJ8突變與室性心律失常的發生相關，而KCNJ8是Kir6.1的編碼基因，也是目前公認的線粒體mitoKATP通道的組成部分。因此，mitoKATP既是部分心律失常發生的原因，同時又是部分心律失常治療的靶點。

3.3mitoKATP與肺動脈高壓肺動脈高壓是引起右心衰竭、肺換氣功能障礙的嚴重心血管疾病，是慢性阻塞性肺疾病、先天性心臟病、瓣膜病發展到一定程度而引起的心肺疾病，其發生與長期缺氧、高動力肺循環、左心功能不全密切相關。在長期的缺氧、高動力狀態下，會引起肺動脈的收縮，以及肺血管內皮細胞的凋亡，降低血管對擴血管藥物的反應，兩者的協同變化最終導致肺動脈高壓的發生[16]。目前，在治療上仍然局限在以下三類藥物：磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素類、內皮素受體拮抗劑，而此三類藥物的作用機制均是通過不同的途徑擴張肺動脈，并沒有明顯的減輕肺動脈內皮細胞凋亡的作用。近來的研究發現，mitoKATP與缺氧狀態下肺血管重塑密切相關。Yu等[17]發現，特異性開放mitoKATP可以通過抑制絲裂原激活的蛋白激酶的活性，從而減輕肺動脈內皮細胞的凋亡。Wang等[18]發現，特異性開放mitoKATP可以通過提高內皮細胞一氧化氮合酶的合成，抑制核因子-κB的表達，減輕肺動脈內皮細胞的凋亡，提高肺血管對擴血管藥物的敏感性，抑制肺血管的重塑，從機制上降低肺動脈高壓。

3.4mitoKATP與缺血/再灌注損傷缺血/再灌注損傷是指在長時間的缺血損傷情況下，由于短時間的供血、供氧改善而導致的二次損傷，主要與ROS的大量生成，線粒體內Ca2+超載，白細胞浸潤等機制相關[19]。目前的研究認為，通過缺血預適應或者缺血后適應可以減輕心肌細胞對于缺血以及再灌注損傷的反應，而機制與mitoKATP的調節作用密切相關。當細胞處于能量匱乏狀態時，大量的ATP被消耗，細胞會通過無氧酵解以及脂肪動員彌補能量供給的不足，而此時大量酸性物質的產生，會引起細胞內pH值的下降，酸性環境以及ATP抑制作用的解除，會促使mitoKATP的開放，鉀離子的內向流動一方面可以形成電荷屏障抑制線粒體內Ca2+蓄積，減輕Ca2+超載引起的線粒體腫脹、膜電位下降以及細胞色素C釋放啟動凋亡[20]；另一方面，鉀離子的內向流動可以減少再灌注過程中ROS的大量生成，降低氧化應激反應，同時改善線粒體內電子傳遞，促進能量合成，從而減輕缺血以及再灌注所引起的心肌損傷[21]。

3.5mitoKATP與糖尿病心肌病糖尿病是一種糖代謝異常所引起的全身性疾病，而心臟是糖尿病所引起的眾多靶器官損害中較為嚴重的一個。在糖尿病心肌病的發展過程中，線粒體功能異常貫穿于疾病的始末，逐漸成為心臟收縮、舒張功能異常以及心衰加重的重要原因。作為線粒體上重要的離子通道，mitoKATP的表達和功能變化也會影響線粒體正常作用的發揮，從而引起一系列病理生理學改變。Fancher等[22]在1型糖尿病小鼠模型中發現，心肌細胞線粒體上Kir6.1和SUR1的表達明顯下降。Yang等[23]發現，糖尿病代謝異常會引起羰基化合物甲基乙二醛(methylglyoxal, MGO)產物增多，MGO通過修飾Kir6.1 3′非編碼區抑制Kir6.1 mRNA轉錄，可能是Kir6.1表達下降的重要原因。Kawabata等[24]發現在糖尿病狀態下，NO合成障礙與心肌細胞mitoKATP的數量以及活性下降相關，引起線粒體ATP合成障礙以及缺血損傷的加重。高凌根等[25]認為，mitoKATP的Kir6.1和SUR亞基均含有硫化物基團，而在糖尿病狀態下會產生大量的ROS，可以與硫化物基團進行氧化還原反應，從而引起mitoKATP的功能下降。進一步說明糖尿病心肌病時mitoKATP不僅會出現蛋白表達的下調，而且在功能學角度也會出現異常表現，最終導致線粒體功能障礙，抗缺血、抗氧化應激、抗凋亡能力下降，進而引起一系列病理生理學改變，成為糖尿病心肌病發展過程中的一個重要原因。我們課題組在前期的動物實驗中發現，通過選擇性的開放mitoKATP可以改善20周齡糖尿病小鼠的心臟功能，并且降低心衰標記物的表達，可能與開放mitoKATP，調節AKT-Foxo1信號通路，提高AKT-Foxo1磷酸化水平，抑制凋亡，改善線粒體能量代謝相關。

4 展望

mitoKATP作為線粒體上重要的離子通道，在促進能量合成、減輕Ca2+超載、抑制氧化應激反應上發揮著重要的作用，同時，mitoKATP又通過不同途徑與多種心血管疾病的發生和發展密切相關。目前，臨床上使用的尼可地爾是一種非選擇性的KATP開放劑，其在改善微循環、抗缺血和減輕經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)術后無復流、慢血流中的作用已經獲得認可，應用較為廣泛，但特異性針對mitoKATP的藥物目前尚未進行研發，相關的研究也主要是集中在動物實驗水平，并沒有類似的藥物應用于臨床的經驗或是指導可供遵循。因此，在逐漸完善相關機制研究的同時，有必要開發特異性針對mitoKATP的藥物，避免非特異性藥物由于靶點眾多導致多種副作用，積累相關藥物在臨床上使用的經驗，從而進一步優化治療方案，真正做到目前所提倡的精準醫療。

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