乙肝病毒感染對不同部位結直腸癌肝轉移發生率的影響

曹燕青，王希成，莫凱嵐，黃淑晶，丁穎

（廣東藥科大學附屬第一醫院 腫瘤科，廣東 廣州510080）

0 前言

結直腸癌是發病率較高的惡性腫瘤，肝轉移是結直腸癌最常見的遠處轉移部位，也是結直腸癌的主要死亡原因，既往文獻［1－2］報道，有30% ～50%的患者在病程中發生同時性或異時性肝轉移。有研究［3－4］表明，合并乙肝病毒 （HBV）感染的患者發生肝轉移的幾率較低，但也有研究得出陰性的結論。值得注意的是，既往研究并未將左右半結直腸癌區分比較，當前越來越多的研究［5］認為，左右半結直腸癌的胚胎起源不同，兩者預后也存在很大的差異。HBV感染與不同部位結直腸癌肝轉移相關性尚無研究報道。本研究回顧性分析我院收治的結直腸癌患者的臨床資料，探討HBV感染對左右半結直腸癌肝轉移發生率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2012年1月至2017年6月收治的經病理證實的結直腸癌患者780例，其中男性482例，女性298例，年齡24～85歲，中位年齡69歲。HBsAg陽性定義為乙肝病毒感染；左右半結直腸癌的區分以脾曲為界，直腸癌歸入左半結直腸癌。乙肝病毒感染患者 56例 （7.2%），肝轉移患者 195例（25.0%）。以脾曲為界，左半結直腸癌 （包括直腸癌）570例，右半結直腸癌210例。

1.2 統計學方法

所有數據均采用SPSS 20.0進行統計學分析，計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，計量資料比較采用t檢驗，雙側檢驗 α ＝ 0.05。

2 結果

2.1 乙肝病毒感染與結直腸癌肝轉移的關系

780例患者中，HBV感染患者56例，其中肝轉移患者10例；HBV陰性患者724例，其中肝轉移患者185例；HBV陽性患者和HBV陰性組的肝轉移發生率分別為17.9%和25.6%，差異無統計學意義 （P＝0.200）。

2.2 乙肝病毒感染與左右半結直腸癌肝轉移的關系

左半結直腸癌患者570例中，HBV感染患者44例，其中肝轉移4例；HBV陰性患者526例，其中肝轉移患者136例；HBV陽性患者和HBV陰性患者的肝轉移發生率分別為9.1%和25.9%，差異有統計學意義 （P＝0.013）。右半結直腸癌患者210例中，HBV感染患者12例，其中肝轉移6例；HBV陰性198例，肝轉移49例；HBV陽性患者和HBV陰性患者的肝轉移發生率分別為 50.0%和 24.7%，差異無統計學意義 （P＝0.053）。 見表 1。

表1 HBV感染對左右半結直腸癌肝轉移的影響

左半結直腸癌與右半結直腸癌的肝轉移發生率分別為24.6% （140／570） 和 26.2% （55／210）， 差異無統計學意義。進一步比較在HBV感染的56例患者中，左半結直腸癌和右半結直腸癌肝轉移發生率分別為 9.1% （4／44） 和 50.0% （6／12），差異有統計學意義 （P＝0.001）。右半結直腸癌合并HBV感染的患者，具有更高的肝轉移發生率。

3 討論

結直腸癌肝轉移發生率高，但是否發生肝轉移以及轉移過程受較多因素的影響，原發腫瘤的分期、是否有淋巴結轉移、是否存在脈管侵犯等均影響肝轉移的發生。此外，肝臟本身的條件也是影響肝轉移的重要因素，HBV感染在我國的發病率較高，而且HBV相關肝硬化也較常見。既往有研究［5］表明，HBV感染或者有肝硬化基礎的結直腸癌患者，肝轉移發生率較低。Utsunomiya等［6］報道病毒感染 （乙肝或丙肝）的結直腸癌患者，其肝轉移發生率 （8.1%）較非感染患者的肝轉移率（21.1%）明顯降低。與國內的大樣本回顧性研究［7］結果相似，HBV感染的結直腸癌肝轉移發生率為8.8% （10／114），而非感染患者肝轉移發生率為 23.9% （254／1 062）；此外，該研究還發現，伴肝硬化的結直腸癌肝轉移發生率更低 （3.8%），而不伴肝硬化的肝轉移發生率為22.9%。這可能與肝硬化引起的生理及組織結構改變相關。有研究［8］指出，肝硬化導致肝臟血管排列紊亂，血流方向倒置，靜脈短路，肝血流下降，到肝臟的癌細胞數量減少；同時，肝硬化產生大量的細胞因子，如TNF－β，通過調節細胞外基質發揮抗腫瘤作用。在本研究中，合并HBV感染的結直腸癌患者，發生肝轉移的比率較其他研究更高一些，達17.9%，這可能與本研究中大多數患者均為乙肝病毒攜帶者，并未發生明顯肝硬化相關。

越來越多的研究［5］表明，左右半結直腸癌的胚胎來源、分子基因水平均存在較大的差異，兩者預后相差較大，甚至在治療上，對于靶向藥物的選擇，NCCN指南對左右半結直腸癌也作出了明確的變更。因此，對于HBV感染與肝轉移的相關性，也應該區分不同部位原發灶進一步分析。本研究對左右半結直腸癌亞組的分析中發現，左半結直腸癌合并HBV感染的患者，肝轉移發生率僅9.1%，而在右半結直腸癌患者中，該比例達50.0%，似乎HBV感染僅在左半結直腸癌中屬于保護因素，而在右半結直腸癌中卻似乎屬于危險因素。可能的原因是，在左半結直腸癌中，HBV感染本身可能可以降低肝轉移發生率。已有研究［4］指出，HBV的復制可提高細胞毒性T淋巴細胞和Kupffer細胞對轉移癌細胞的殺傷，同時，可刺激各類細胞因子，如TNF－α、INF－γ等加強抗腫瘤作用。而在右半結直腸癌中，一方面可能由于右半結腸腸腔較寬，大多數初診時原發腫瘤負荷較大，突破漿膜，侵入血管發生轉移，右半結直腸癌預后也明顯劣于左半；此外，右半結直腸癌包括結腸肝曲癌，腫瘤突破漿膜直接侵犯肝臟可導致部分患者出現肝轉移。

綜上所述，HBV感染降低了左半結直腸癌患者肝轉移的風險，但在右半結直腸癌中，合并HBV感染的肝轉移發生率卻更高，其中的機制有待進一步探索。

[1] 秦新裕,許劍民,任黎,等.中國 《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南 (V2016)》解析 [J].臨床外科雜志,2017,25(1):15-20.

[2] 中華醫學會外科學分會胃腸外科學組,中華醫學會外科學分會結直腸肛門外科學組,中國抗癌協會大腸癌專業委員會.結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南 (V2013) [J].中國實用外科雜志,2013,16(8):635-644.

[3] Wang J,Li Q,Sun Y,et al.Clinicopathologic features between multicentric occurence and intrahepatic metastasis of multiple hepatocellular carcinomas related to HBV[J].Surg Oncol,2009,18(1):25-30.

[4] Qiu HB,Zhang LY,Zeng ZL,et al.HBV infection decreases risk of liver metastasis in patients with colorectal cancer:A cohort study[J].World J Gastroenterol,2011,17(6):804-808.

[5] Arnold D,Lueza B,Douillard JY,et al.Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials[J].Ann Oncol,2017,28(8):1713-1729.

[6] Utsunomiya T,Saitsu H,Saku M,et al.Rare occurrence of colorectal cancer metastasis in livers infected with hepatitis B or C virus[J].Am J Surg,1999,177(4):279-281.

[7] 錢紅綱,張霽,冷家驊,等.乙型肝炎病毒感染及肝硬化與結直腸癌肝轉移的關系 [J].中華胃腸外科雜志,2010,13(3):202-204.

[8] Seymour K,Charnley RM.Evidence that metastasis is less common in cirrhotic than normal liver:a systematic review of post-mortem casecontrol studies[J].Br J Surg,1999,86(10):1237-1242.