焦慮癥發病機制的研究進展*

陳兆斌，張 博，劉秀敏，黃樹明

（黑龍江中醫藥大學中醫藥研究院，哈爾濱 150040）

焦慮癥（AD）是一種精神性疾病，臨床常見的有廣泛性焦慮（GAD）和驚恐障礙（PD）兩種形式。廣泛性焦慮是以持續的緊張不安，伴有自主神經功能紊亂和過分警覺為特征的一種慢性心理疾病。驚恐障礙是以反復出現的心悸、出汗、震顫等自主神經癥狀，并伴有莫名的擔心產生不幸后果的驚恐為特征的一種急性焦慮障礙。流行病學研究顯示焦慮癥的發生與遺傳有關，焦慮癥患者的家族中其發病率高達15%，為普通人的3倍[1]。焦慮癥的發病機制尚未明了，涉及多系統功能的調節紊亂。現代醫學研究中，比較被認可的有神經遞質假說、內分泌功能紊亂假說以及免疫功能紊亂假說，文章就中醫以及現代醫學假說分別對焦慮癥的發病機制研究進展進行綜述。

1 中醫對廣泛性焦慮癥的認識

1.1 病因病機 廣泛性焦慮障礙屬于中醫學情志范疇，因此與中醫的七情密切相關。通過總結各醫家的觀點，通常認為本病的基本病機為情志失調、肝郁化火并伴脾虛，不外虛、實以及虛實夾雜3個方面，虛證多為心氣不足、心陽虛損、心神失養，或驚恐傷腎，腎之陰不能上達于心而致心腎不交；實證則由情志不暢導致少陽樞機不利，肝氣郁結，氣滯則血運不暢、心脈瘀阻、心失所養；或因陽虛不能化水，水濕內停，上凌于心而發，屬虛實夾雜之證。從中醫“心藏神、肝藏魄、腎藏志”的理論出發，本病與心、肝、腎三臟功能失調密切相關。正如《素問·靈蘭秘典論》所云：“心者，君主之官也，神明出焉。”心藏神，主司意識、思維、情志等精神活動，統帥全身臟腑、經絡、形體、官竅的生理活動。《靈樞·本神》又云：“所以任物者謂之心也”。情志所傷，首傷心神。所以《靈樞·邪氣臟腑病形》說：“愁憂恐懼則傷心。”

1.2 治則治法 各醫家從不同的病因病機為出發點，對本病進行臨床辨證論治。通過聚類分析焦慮癥的臨床證型總結為肝郁氣滯型、肝郁脾虛型、肝腎陰虛夾痰型、心脾兩虛型、陰虛火旺型5種證型組合。石向東[2]根據患者癥狀辨證施治，將本病分為：1）心脾兩虛型，方用歸脾湯加減。2）肝陽上亢型，方用杞菊地黃丸加味。3）肝氣郁結型，方用柴胡疏肝散加減。4）心腎兩虛型，方用六味地黃丸加減。經臨床驗證，治療效果顯著。周德生[3]將本病分為氣陰兩虛、燥熱擾神證，陽虛不固、神不守舍證，痰熱瘀滯證和瘀血內結證4型，分別予自擬龍齒雪蓮湯，鹿自擬角巴戟煎，溫膽湯，血府逐淤湯加減，取得了良好的療效。除此之外，許多非藥物療法包括針灸、推拿等療法亦占據重要地位，但臨床仍處于試探性階段，現代醫學機制尚不清楚。陳錚等[4]以養血安神鎮靜法治療焦慮癥，舒肝養血安神法的作用比單純應用西藥黛力新效果好，有著不良反應少、起效快，病情復發率低的特點。姚曉燕等[5]以針刺神門、內關、足三里、天樞、太沖、腎俞、命門、曲池等，并輔以艾條懸灸針刺的穴位，治療焦慮性神經癥取得一定療效。而孫慶等[6]則采用推拿中脘、關元、氣海、心俞、胃俞、肝俞、脾俞、陽陵泉、足三里等穴位，治療廣泛性焦慮癥患者的軀體癥狀和情緒的改善效果顯著。

廣泛性焦慮癥其病位涉及心、肝、膽、腎、脾等臟腑，病機以氣郁、痰濁、陰虛等居多，治法則主要以養心安神、疏肝解郁、補益心脾、交通心腎、養陰清熱等為主，方藥以經方加減較多，同時也有現代研發的中成藥為焦慮癥的治療提供了更多選擇。

2 現代醫學對廣泛性焦慮癥的認識

2.1 腦內神經遞質的改變對焦慮的影響 中樞神經系統（CNS）是以突觸的形式進行信息傳遞，其中最主要的是化學性突觸傳遞。現代醫學認為，焦慮癥的發病與突觸間隙單胺類神經遞質濃度的改變密切相關，單胺類神經遞質神經元分布于腦的許多不同區域及核團，參與情緒的調節。當各種原因導致的神經突觸間隙單胺類神經遞濃度異常時，個體會表現出焦慮[7-9]。而對突觸間隙焦慮相關神經遞質濃度的調節被認為是焦慮治療研究的重要切入點。

2.1.1 5-羥色胺 5-羥色胺（5-HT）是一種單胺類神經遞質[10]，5-HT神經元和其受體大量分布于與焦慮相關的腦區，如大腦邊緣系統、海馬、中縫核以及隔核等，參與個體情緒的調節過程。有研究表明，受體亞型5-HT1AR激動劑注射于海馬及杏仁核部位后，可通過激動脊核突觸前受體而起到抗焦慮作用[11-12]；而該激動劑注射于中縫背核，則會激動突觸后受體而產生致焦慮作用[13]。可見5-HT1AR存在部位的不同所產生的效應也不同。謝正研究發現，將小鼠腦內的5-HT1AR基因敲除后，小鼠表現出焦慮樣的行為[13]。在海馬和紋狀體組織特異性表達5-HT1AR可以治療小鼠5-HT1AR敲除導致的焦慮[14]。剌激邊緣系統突觸后膜5-HT2R也引起回避行為和焦慮[13]。5-HTR中6個亞型5-HT1R、5-HT1AR、5-HT1BR、5-HT2BR、5-HT2CR和5-HT3R可介導焦慮情緒的產生。有研究資料表明，將小鼠的5-HT1A和5-HT1B這兩種受體敲除之后，小鼠表現的更加焦慮[15]。若敲除全部腦區的5-HT1AR，中縫核神經元活性提高，錐體細胞上的5-HT2AR激活，導致焦慮癥狀加重[16]。此外，5-HT還通過改變其他神經遞質系統功能，如去甲腎上腺素能和多巴胺能神經，起到抗焦慮的作用[17-18]。

2.1.2 多巴胺 多巴胺（DA）在認知、情緒調節中具有重要作用，近年來許多研究證實多巴胺能系統參與焦慮情緒的調節。腦中杏仁核被認為是腦內處理情感刺激最重要的部位，焦慮癥、孤獨癥、應激和恐懼癥等都與杏仁核功能異常有關。杏仁核中分布有多巴胺受體D1R和D2R，多巴胺可通過激動這些受體，抑制腺苷酸環化酶活性，引起環磷酸腺苷（Camp）減少，繼而抑制蛋白激酶A和環磷腺苷效應元件結合蛋白（CREB）活性，引起生物效應而發揮對情緒的調節作用。研究發現，多巴胺D2R的拮抗劑舒必利對焦慮癥模型動物具有抗焦慮作用[19-21]。β-乳鐵蛋白為具有抗焦慮樣活性的神經降壓肽（NTS）NTS2受體激動劑，有研究表明，多巴胺D1R的拮抗劑可以阻斷β-乳鐵蛋白的抗焦慮樣活性。提示β-乳鐵蛋白可能通過NTS2R，進而通過多巴胺D1R表現出抗焦慮活性[22]。有報道，新生SD大鼠缺氧缺血性腦損傷（HIBD）所引起的成熟期焦慮樣異常行為是由于HIBD導致腦內多巴胺神經元損傷所致，而在HIBD幼鼠出生時使用DAR拮抗劑后，可緩解HIBD對DA能神經元的損傷作用，從而改善SD大鼠青春期焦慮樣行為[23]。

2.1.3 去甲腎上腺素 參與情緒調節的去甲腎上腺素（NE）能神經元主要分布在腦干的藍斑核團，有神經纖維投射到海馬，杏仁核，邊緣葉和額葉皮質，參與情緒的調節。動物實驗發現，電刺激藍斑區域使其興奮時會增加NE的釋放，可產生明顯的恐懼和焦慮癥狀[24]。在上行網狀激活系統中，激活NEα1受體可以引起焦慮的癥狀，而許多抗精神藥物，如氯丙嗪、阿米替林等就是通過阻斷α1受體來發揮鎮靜和抗焦慮的作用。Gresack等[25]研究發現，給予動物驚恐刺激時，腦內促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）釋放增加并誘導NE的釋放，而NE對CRF具有負反饋調節作用，兩者相互作用、共同調控情緒。

2.1.4 γ-氨基丁酸 γ-氨基丁酸（GABA）是存在于中樞神經系統中的抑制性神經遞質[26]，在中樞神經系統內的GABAAR通過與苯二氮卓類藥物相互作用，從而發揮鎮靜、治焦慮及抗驚厥的作用[27]。在相關區域GABAAR被激活時，細胞膜超級化，致使去極化過程更加緩慢，來抑制神經元的興奮性，從而表現抗焦慮活性[28]。此外，腦內存在的致焦慮肽（DBI）可通過下調GABAAR表達，減少GABAAR與配體結合，產生致焦慮作用[29]。

2.1.5 神經肽Y 神經肽Y（NPY）是一種由36個氨基酸所組成的肽，廣泛分布于中樞和外周神經系統，NPY具有抗癲癇、抗焦慮等作用。NPY通過與其受體相結合而發揮作用，其受體主要有Y1至Y66種類型，均為G蛋白耦聯受體，其中具體那種受體與焦慮發生相關尚不完全清楚。其中Y1R主要分布在大腦皮質、丘腦及杏仁核。Li等[30]研究證實，NPY可以通過Y1R發揮抗焦慮的作用。Herman等[31]研究提出，當Y2R敲除后可以減少小鼠大腦某些區域神經元的興奮性，從而降低焦慮行為的發生。而在Enman等[32-33]的研究中也印證了該說法，在敲除小鼠Y2R后，提高了機體對應激狀況的應對能力，與對照組小鼠相比，在應激環境中表現出相對輕微的焦慮行為。Painsipp等[34]實驗則表明，當小鼠Y4R的基因缺失時，也會減少與焦慮和抑郁相關的行為的發生。另有Farzi等[35]研究表明，在小鼠的Y2R和Y4R同時被敲除后則表現出更強的抗焦慮作用。上述研究分別提示Y1受體興奮可以產生抗焦慮效應，而Y2，Y4受體興奮則產生致焦慮效應。

2.2 內分泌功能的紊亂與焦慮癥 內分泌功能的紊亂會引起的心理或行為方面的改變，焦慮的發生通常源于外界刺激產生的應激反應，而這種應激反應會引起人體內的內分泌系統的改變。

2.2.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸 應激反應是機體對環境刺激做出的反應，而該反應可刺激下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，引起促腎上腺皮質激素（ACTH）和皮質醇（CS）釋放增加。在應激狀態時下丘腦通過釋放CRF刺激垂體前葉分泌ACTH，進而刺激腎上腺皮質釋放CS，而CS又會負反饋調節CRF和ACTH。Musselman等[36]研究發現，焦慮癥患者血漿中ACTH水平較健康人高，當HPA軸功能異常亢進時，患者則會表現為垂體和腎上腺體積增大，腦脊液中的促腎上腺皮質素釋放因子濃度增高等。

2.2.2 下丘腦-垂體-甲狀腺軸 有研究表明，在患有焦慮癥的病人體內可以觀察到下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸上發生的改變，甲狀腺功能異常會誘發情緒反應[37]。許多研究均表明，甲狀腺功能減退會引起焦慮[38-40]。Montero-Pedrazuela[41]等研究發現，甲狀腺功能減退的大鼠表現出相對較強的焦慮樣行為，并提示成年人由甲狀腺機能衰退所引起的情緒障礙可能是神經受損所致。Richard等[42]發現，患者在焦慮狀態下血清中甲狀腺激素濃度，包括游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、甲狀腺素（T4）和反向三碘甲狀腺原氨酸（rT3）與健康受試者相比，均顯著降低。肖迎光等[43]研究也發現，焦慮患者血清中FT3和FT4的含量呈現下降的趨勢。此外，甲狀腺激素的合成和分泌主要是受下丘腦-垂體-甲狀腺軸來調節，當血清中FT3、FT4水平降低時會觸發機體的負反饋調節，引起下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素（TRH）以及垂體前葉分泌促甲狀腺激素（TSH）。

2.2.3 下丘腦-垂體-性腺軸 下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸調控人體性激素的分泌。心理及軀體應激會損害HPG軸，從而影響性激素釋放的調節[44]。近年來研究發現，更年期群體更容易產生焦慮或抑郁等癥狀，其原因可能是性激素水平降低所導致的。Nú?ez-Pizarro等[45-46]的研究表明，在更年期婦女由于雌激素含量降低，使得HPG軸失調，從表現出焦慮、抑郁以及認知障礙等癥狀。生長激素（GH）在調節動物生長發育過程中發揮重要作用，Bot M,Elbornsson等[47-48]研究證實，GH通過刺激肝、腎和肌肉組織產生胰島素樣生長因子（IGFs），IGFs家族中包括兩種低分子多肽（IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ），而GH主要通過IGF-Ⅰ來提高更年期男性的雄性激素水平。由此推測，GH可能參與到焦慮情緒的調節過程。此外，Arranz等[49]通過對比焦慮癥患者與正常人體內釋放的GH含量變化，證實焦慮癥患者體內GH水平降低，表明GH可能通過影響HPG軸參與到焦慮情緒的調控過程。

2.3 免疫功能紊亂與焦慮癥 臨床研究發現，焦慮患者多伴有免疫功能紊亂的現象[50-51]。Grosse等[52]實驗發現，焦慮患者的免疫功能紊亂多表現在T細胞功能的異常，將GAD患者與健康正常人比較，體外細胞培養中前者T細胞的活化減少，而腫瘤壞死因子（TNF）-α 和白細胞介素-17（IL-17）的水平顯著升高。Kim等[53]研究表明，單胺類遞質的活性也會受到分布在神經中樞的IL-1β、IL-2和TNF-α所影響，其中IL-1β和TNF-α水平上升會產生明顯的病理性焦慮。田瑋等[54]研究表明，伴有焦慮情緒的哮喘患兒細胞免疫功能明顯降低。Herkenham等[55]研究發現，將慢性心理應激組與其對應的非應激對照組比較，前者胸腺指數和淋巴細胞轉化率均明顯下降，同時出現胸腺細胞凋亡率升高和胸腺組織病理損傷加重。

3 結語

綜上所述，焦慮癥的發病機制十分復雜，從中醫角度來說，其病機為肝氣郁結、郁而化熱、心神失養所致，而從現代醫學角度來看，其發病涉及到突觸間隙單胺類神經遞質濃度的改變、內分泌系統及免疫功能紊亂等。焦慮癥為常見疾病，由于其發病機制不清，臨床治療上只能以緩解癥狀為主。隨著以后研究的不斷深入，相信焦慮癥的發病機制終將被闡明，并可為尋找根治焦慮的藥物奠定理論基礎。

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