特發性全面性癲癇多模態fMRI的研究進展

劉國浩，楊娜，呂貴文，范國光

（1.中國醫科大學附屬第一醫院 放射科，遼寧 沈陽 110001；2.吉林醫藥學院附屬醫院 超聲科，吉林 吉林 132013）

特發性全面性癲癇（idiopathic generalized epilepsy，IGE）是癲癇中具有相似臨床特征的幾個常見類型的統稱。特發性是指其除遺傳易感性外無明確病因；全面性是指其非局灶性發作的特點。IGE公認的亞型包括：全身強直陣攣發作（generalized tonic-clonic seizures，GTCS）、青少年肌陣攣性癲癇（juvenile myoclonic epilepsy，JME）、兒童失神癲癇（childhood absence epilepsy，CAE）及青少年失神性癲癇（juvenile absence epilepsy，JAE）等。國際抗癲癇聯盟（international league against epilepsy，ILAE）在2010年版的癲癇分類標準中，強調了影像學在癲癇分類診斷中的重要作用[1-2]。

1 研究IGE常用的MRI技術

目前，用于研究IGE灰質和白質結構的MRI技術包括基于體素的形態測量法（voxel-based morphometry，VBM）、磁共振擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）及由DTI技術發展和延伸而來的磁共振擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）等[3-5]。VBM是一種形態學測量方法，以自動全面分析的方式測量腦灰質的體積和成分，以體素為基本單位的特點可以發現腦結構的細微變化。DTI是一種非侵入性的神經成像技術，可以通過檢測水分子擴散的大小和方向來描述腦白質纖維束的走行。DKI能夠檢測水分子非高斯方向的運動，對于腦組織微結構的改變更加敏感。靜息態功能磁共振（resting-functional magnetic resonance imaging，Rs-fMRI）是目前比較常用的研究腦功能連接改變的MRI技術[6]。Rs-fMRI是指受試者安靜平臥，避免進行有意識的思維活動，以及不能進入睡眠狀態時的功能磁共振成像。Rs-fMRI常用數據分析方法包括：①靜息態腦活動分析法，如低頻波動振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、分數低頻波動振幅法（fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF），ALFF和 fALFF主要通過測量局部腦區活動強度，尋找對應不同腦功能的具體腦區，即從功能分化的角度進行研究，此外還有局部一致性方法（regional homogeneity，ReHo），ReHo顯示不同局部腦區的功能同步強度相關性[7-9]。②功能連接（functional connectivity，FC）分析法：感興趣區分析（region of interest，ROI）的時間序列相關算法和獨立成分分析法（independent component analysis，ICA），FC是基于腦功能活動的由多個不同腦區協同作用完成的功能整合來研究大腦活動的特點[10]。③網絡分析法：小世界網絡分析法、時間聚類分析法（temporal clustering analysis，TCA），以及網絡圖分析法等。

2 IGE相關的解剖結構及其生理特點

丘腦是皮層及皮層下投射系統連接轉換的重要中繼結構[11]。丘腦特定的中繼核團做為關鍵節點將來源于邊緣系統、小腦及基底節等結構不同傳入神經的信息整合處理后傳遞到相應的大腦皮層，因而推測其可以調節并控制癇性發作的易化、傳播及擴散。DA SILVA BRAGA等[12]記錄到額葉皮層刺激誘發棘波現象，棘慢波放電的主要解剖來源是前扣帶皮質和內側額葉。丘腦、額葉2個區域可能在癲癇樣活動的點燃或傳播中起重要的作用。癇性發作過程的意識喪失可能是丘腦高灌注及額頂聯合皮層反向灌注共同作用的結果[13]。推測丘腦-皮質環路功能障礙與IGE的發生關系密切。

豆狀核發送和接收來自丘腦、蒼白球及運動皮質的信息，作為基底前腦一部分的蒼白球接受同側新紋狀體、丘腦及大腦皮層來的纖維。由蒼白球發出的投射纖維有蒼白球-丘腦束以及連接丘腦底核、紅核及黑質的神經纖維束。作為錐體外系的重要組成部分，新舊紋狀體的功能參與肢體的肌張力姿勢反射。基底神經節的作用不僅體現在運動控制上，而且也在更高的認知功能如強化學習和程序記憶中起重要作用。對基底神經節、大腦皮質及丘腦之間連接的解剖研究已經證明這些皮層下結構與皮質區通過獨立的平行環路互連[14]。

小腦參與運動控制的調節，在運動皮層及其他運動相關皮層與小腦間存在多條神經通路，并與丘腦和大腦皮質存在廣泛的聯系，小腦接受許多來自感覺系統、大腦和脊髓等其他區域的神經傳入，這些傳入進行整合從而對運動進行微調，該功能的損傷不會導致癱瘓，但對精細運動、平衡及姿勢維持等功能帶來影響。長期慢性癲癇可以引起主要累及小腦前葉或后葉的皮質萎縮，這種結構改變伴有Purkinje’s細胞數量的減少，部分治療癲癇藥物也能導致Purkinje’s細胞的損失。由于Purkinje’s細胞是小腦皮層中能起抑制作用且唯一的傳出神經元，這種數量上的減少和損失將在一定程度上削弱其抑制功能的發揮。因此，丘腦與小腦功能連接的減弱可能是這種抑制性神經元減少所造成的。小腦結構的改變可能會導致小腦功能改變。由此推測，浦肯野細胞的數量減少將導致小腦與丘腦的功能連接相應減少，丘腦的抑制作用在一定程度上減弱。在缺乏足夠抑制作用的情況下，丘腦皮層網絡間的連接增強，這種丘腦抑制作用的減弱可能會導致大腦皮質產生正常活動最終成為癲癇放電。正常人的丘腦與小腦的功能連接是正常的，丘腦抑制作用能阻止正常周期性腦電活動模式轉變成癲癇。既往多種動物模型證實，采用小腦刺激可以在一定程度上控制某些癲癇發作，也間接證明小腦輸出神經元活動具有抑制作用[15-16]。

3 結構磁共振在IGE中的研究

DU等[17]發現IGE患者顱腦結構中體積縮小的腦區包括左側殼核、丘腦及雙側蒼白球。KELLER等[18]在JME患者中也發現雙側殼核體積下降。KIM等[19]發現JME患者雙側上額葉皮質體積增大，包括雙側額上回和雙側中央前回。有關JME的薈萃分析發現，雙側中央前回和前扣帶回灰質體積增大，而雙側丘腦灰質體積減小[20]。基于MRI皮層厚度的研究發現，GTCS中丘腦和額中央頂區的萎縮具有相關性，可能表明在丘腦-額頂中央區存在皮層網絡重構[21]。后中線區的楔前葉皮層不僅與丘腦-額葉皮層網絡內的全面癲癇放電強烈相關，而且在促進丘腦-皮質環路內的癲癇活動中發揮關鍵作用[22]。TONDELLI等[23]對24例JAE患者進行研究發現，JAE患者雙側額葉、前扣帶及右中顳葉的灰質體積減小。這些研究表明，即使IGE亞型不同，成像技術和研究方法有差異，患者丘腦-皮層網絡的異常連接可能是相似的。

KIM等[24]針對JME亦發現雙側額葉中上部、放射冠前部和上部，以及胼胝體膝部和體部的各向異性分數（fractional anisotropy，FA）降低和平均彌散率（mean diffusion，MD）值升高。放射冠前部和上部是投射纖維，與內囊前、后肢一起，構成丘腦輻射的前部和上部，丘腦前輻射（anterior thalamic radiation，ATR）是背側丘腦內的神經核團背內側核及前核經內囊前肢投射到額葉、扣帶回皮質的神經纖維束，如果發生改變，則反應丘腦與扣帶回、雙側額葉的解剖連接發生損傷。FOCKE等[4]發現，JME患者FA值降低的區域涉及雙側輔助運動區、胼胝體、皮質脊髓束及上縱束；MD值升高的區域包括右側胼周區、右側皮質脊髓束、右側丘腦前輻射、胼胝體及額枕束；連接雙側前額葉、輔助運動區和前運動區及初級運動皮層結構的聯合纖維主要位于胼胝體膝和體部內。YANG等[25]在針對未治療的CAE癲癇研究中利用DTI發現基底節-丘腦-皮層環路白質的異常，包括前額葉白質、前扣帶回及雙側內囊后肢的FA值降低，雙側丘腦、胼胝體前部FA值升高，MD值升高包括雙側殼核、內囊后肢及頂葉白質，前額葉白質和小腦半球后部白質中可以觀察到MD值的增加，并且MD值與疾病的持續時間或發病年齡存在相關性。XIE等[26]以GTCS患者雙側丘腦及中腦FA值的降低，推測丘腦和中腦可能在IGE患者的意識受損中發揮關鍵作用。PENG等[27]發現左側丘腦、右側海馬和右側蒼白球的MD值升高，雙側伏隔核FA值降低，右側殼核、雙側伏隔核和右側尾狀核的體積萎縮。LEE等[5]使用DKI與DTI對比研究IGE患者發現，DKI較DTI發現了更多的輻射冠、丘腦后輻射、胼胝體及內囊前后肢的異常，但是DKI的發現并不能覆蓋DTI。IGE患者中MK的減少可能與增加細胞膜通透性相關。減少的FA反映微結構完整性的降低，可能是由于髓鞘和細胞膜的破壞，并且這種損傷通常由癲癇放電引起。結合上述研究結果認為，雖然目前IGE沒有特定起源，雙側大腦半球廣泛傳播，但是放電造成的白質纖維束的損傷可能是不對稱的，可能與優勢半球的影響有關，或者IGE各亞型之間有著不同的特點。此外，目前研究雖然不能完全肯定，但是高度提示小腦白質完整性、相關腦區的纖維連接的受損與全身強直陣攣發作存在一定聯系。

造成以上結果差異的原因可能有IGE的亞型不同、年齡差異所致白質成熟程度不一致，樣本量較小、MRI設備的差異、測量方法不同及采用手動ROI或后處理過程的缺陷或主觀性等原因造成的偏倚等，解決這些問題可能需要改進方法、更多樣本量和更多實驗進行證實。

4 IGE功能磁共振的改變

功能磁共振研究發現在失神發作未用藥患者中，廣泛棘慢波放電（generalized spike and wave discharges，GSWD）與雙側尾狀核及皮質中的廣泛性失活相關，CAE患者的發作期和發作間期的GSWD與基底節-丘腦-皮質環路中的BOLD信號變化相關。發作期GSWD顯示，丘腦的激活和皮層的廣泛失活可能導致正常腦的默認狀態的完全暫停，并在臨床上表現為意識的突然喪失（失神發作）[28]。JIANG等[9]發現JME患者在雙側丘腦和運動相關皮層區域ReHo升高，在小腦和枕葉ReHo值降低。KIM等[29]首先使用VBM技術發現IGE患者的丘腦前內側灰質體積減小，然后以此為種子點進行FC分析，進一步發現其與兩側內側前額葉皮層以及扣帶回后部/楔前葉皮層的連接下降。FC強度與疾病持續時間呈負相關，但與IGE患者的癲癇發作頻率和認知功能無關。REKTOR等[30]使用FC技術，將種子點選在雙側殼核，發現其與雙側軀體運動皮層連接顯著下降，間接說明參與基底節靜息態網絡（basal ganglia resting state network，BG-RSN）的區域連接性降低。YANG等[31]對IGE-GTCS患者使用鏡像同倫連接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）技術，發現在IGEGTCS患者的雙側前扣帶回和內側前額葉VMHC增加，雙側丘腦、眶額葉皮質及小腦中的VMHC與疾病持續時間呈負相關。WEI等[32]利用Granger因果發現IGE-GTCS患者從背外側前額葉皮層到背側前扣帶皮層的功能連接增強。FC主要用來描述各腦區功能的整合，ALFF技術用來研究腦功能的分化，尋找腦功能對應的具體腦區。JI等[33]利用功能連接的方法分離出皮質丘腦網絡中幾個關鍵節點。MCGILL等[34]使用fALFF，把丘腦分為7個亞區，并且發現與前額葉的fALFF值下降有差異。

需要注意的是，fMRI研究所揭示的功能連接上的異常，不一定在形態學上都有改變。功能連接與解剖連接可能存在正相關，反之并不成立。

5 IGE影像遺傳學進展

從傳統的特發性全面性癲癇到癲癇性腦病和局灶性癲癇等許多癲癇病癥中，遺傳因素可能發揮重要作用，但癲癇發作的機制尚不完全清楚，可能涉及大規模腦網絡。研究發現，IGE患者與無癲癇發作的一級親屬的頭皮腦電圖6～9 Hz區帶均存在異常的腦網絡特征，這些異常腦網絡拓撲可能是IGE遺傳的內表型，存在于未受癲癇發作影響的親屬及受影響的IGE患者中，盡管其單獨不足以導致癲癇發作[35]。有研究者利用功能磁共振發現JME患者的無癲癇發作一級親屬在初級運動皮層和輔助運動區域顯示異常的同步激活和功能連通性的改變與JME患者類似，并且這種改變與藥物或癲癇發作無關，表明JME在發病和未發病的一級親屬間共享潛在的遺傳風險，為未來的影像遺傳研究提供潛在的生物標志物[36]。癲癇中的遺傳測試目前仍然主要用于研究目的，其作用在臨床實踐中應謹慎對待。

6 IGE與認知障礙的關系

目前評估癲癇患者出現認知功能方面障礙的常見量表包括：加拿大NASREDDINE等借鑒簡易精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE），于2004年年底制定的蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment，MoCA），用于快速篩查評定癲癇患者是否存在輕度認知功能異常（mild cognitive impairment，MCI）。MoCA 在診斷 MCI的信度和效度優于MMSE。較為復雜的量表包括韋氏成人智力測驗（wechsler adult intelligence scale，WAIS）和評估癲癇患者推理能力的圖表樣式的瑞文推理測驗（raven’s progressive matrices，RPM）等，值得注意的是MoCA和WAIS在評估IGE患者認知狀態的使用過程中應盡量使用經過信度和效度檢測的中國化量表，以及根據不同年齡及居住地點選擇不同的分量表，盡量避免由于其他因素造成的結果偏倚[37]。為避免癇性放電后短暫性認知功能障礙對結果造成影響，結合臨床實際，測量時間與發作時間應間隔＞24 h，量表的評估也應在磁共振掃描后，并盡量避免同時進行多種量表的評估。IGE對認知的影響通常被認為在正常范圍內但低于一般人群。有研究表明，IGE患者除了視覺空間思維能力之外的所有認知因素均降低[38]。IGE患者一般表現為非語言推理，注意力和工作記憶等方面的認知障礙，其一級親屬呈相似的改變，但是IGE患者的表現比其一級親屬更加嚴重。JME顯示出反應抑制受損；CAE和JAE患者沒有發現言語流暢性的缺陷，這與JME和GTCS不同[39]。對癲癇患者認知功能的回顧性分析研究顯示，對于認知功能的影響最為明顯的類型是IGE-GTCS，復雜或簡單部分性發作對癲癇患者認知功能影響也較為明顯[40]。常用的抗癲癇藥物有德巴金、妥泰及開浦蘭等，這些藥物主要通過降低神經元的興奮性發揮抗癲癇的作用，但同時可能會對患者認知功能造成一定影響[41]。使用Rs-fMRI和DTI進一步闡明認知功能障礙的神經解剖學基礎，可能有助于分子遺傳研究和更準確地揭示IGE的病理生理學基礎。

7 目前研究局限性與前景展望

所有關于癲癇的研究最重要方向都集中在癲癇起源的位置和異常放電的傳播途徑，這對于癲癇的治療有著重要意義，IGE研究的難點就在于其全面性發作的特點以至于目前仍沒有發現點燃的具體部位，難于尋找病理灶和致癇灶以及癇性放電的傳播途徑，因此只能采取藥物治療，而不能采取外科治療等手段來干預。對IGE的研究單一采用結構或功能MRI分析方法存在較多的局限和不足，將上述方法進行有機融合是發展的方向，為解釋IGE發作的機制提供了一種非侵入性的研究方法，但仍有很多不足。首先，多數研究結果不能得出較為確鑿的因果關系的論斷，新技術新方法缺乏穩定性。其次，IGE的亞型不同、樣本量的差異及藥物因素的干擾均會對結果造成影響，甚至出現相反的結論，研究結果缺乏可重復性。DKI雖然是用于檢測白質異常的更靈敏的方法，MK可以檢測出比FA更多的神經損傷，但目前MK的發現不能覆蓋FA，而且圖像的質量容易受到運動和渦流偽影的影響。Rs-fMRI數據的收集也易受磁敏感效應的影響。目前功能MRI后處理技術及分析方法不斷涌現，更加先進和嚴謹，但是多數從事IGE研究采用的技術參數和分析方法都存在差異，今后應注意fMRI技術指標的標準化，合理采用正確的采集和分析方法，便于數據的共享，使研究結果具有可信性。隨著神經科學及其相關基礎學科等領域對IGE的研究進展，采用多模態MRI技術并與同步腦電或正電子發射型計算機斷層顯像相結合，借助新發展的大數據分析技術，針對ILAE提出的IGE新的分類標準和版本進行研究，實現IGE精準診斷治療的醫學目標。

參 考 文 獻：

[1]BERG A T, MILLICHAP J J.The 2010 revised classification of seizures and epilepsy[J].Continuum (Minneap Minn), 2013, 19(3 Epilepsy):571-597.

[2]CENDES F, THEODORE W H, BRINKMANN B H, et al.Neuroimaging of epilepsy[J].Handb Clin Neurol, 2016, 136:985-1014.

[3]BRAGA A M, FUJISAO E K, VERDADE R C, et al.Investigation of the cingulate cortex in idiopathic generalized epilepsy[J].Epilepsia, 2015, 56(11):1803-1811.

[4]FOCKE N K, DIEDERICH C, HELMS G, et al.Idiopathicgeneralized epilepsy shows profound white matter diffusion-tensor imaging alterations[J].Hum Brain Mapp, 2014, 35(7):3332-3342.

[5]LEE C Y, TABESH A, SPAMPINATO M V, et al.Diffusional kurtosis imaging reveals a distinctive pattern of microstructural alternations in idiopathic generalized epilepsy[J].Acta Neurol Scand, 2014, 130(3):148-155.

[6]LANG S, DUNCAN N, NORTHOFF G.Resting-state functional magnetic resonance imaging:review of neurosurgical applications[J].Neurosurgery, 2014, 74(5):453-465.

[7]WANG Z, ZHANG Z, LIAO W, et al.Frequency-dependent amplitude alterations of resting-state spontaneous fluctuations in idiopathic generalized epilepsy[J].Epilepsy Res, 2014, 108(5):853-860.

[8]TAKEUCHI H, TAKI Y, NOUCHI R, et al.Regional homogeneity,resting-state functional connectivity and amplitude of low frequency fluctuation associated with creativity measured by divergent thinking in a sex-specific manner[J].Neuroimage, 2017,152:258-269.

[9]JIANG S, LUO C, LIU Z, et al.Altered local spontaneous brain activity in juvenile myoclonic epilepsy:a preliminary resting-state fMRI study[J].Neural Plast, 2015, 2016(5):1-7.

[10]LIU F, WANG Y, LI M, et al.Dynamic functional network connectivity in idiopathic generalized epilepsy with generalized tonic-clonic seizure[J].Hum Brain Mapp, 2017, 38(2):957-973.

[11]MOUSTAFA A A, MCMULLAN R D, ROSTRON B, et al.The thalamus as a relay station and gatekeeper:relevance to brain disorders[J].Rev Neurosci, 2017, 28(2):203-218.

[12]DA SILVA BRAGA A M, FUJISAO E K, BETTING L E.Analysis of generalized interictal discharges using quantitative EEG[J].Epilepsy Res, 2014, 108(10):1740-1747.

[13]BLUMENFELD H, VARGHESE G I, PURCARO M J, et al.Cortical and subcortical networks in human secondarily generalized tonic-clonic seizures[J].Brain, 2009, 132(Pt 4):999-1012.

[14]MIYACHI S.Cortico-basal ganglia circuits-parallel closed loops and convergent/divergent connections[J].Brain Nerve, 2009,61(4):351-359.

[15]RIJKERS K, MOERS-HORNIKX V M, HEMMES R J, et al.Sustained reduction of cerebellar activity in experimental epilepsy[J].Biomed Res Int, 2015, 2015:DOI:10.1155/2015/718591.

[16]SAILLET S, LANGLOIS M, FEDDERSEN B, et al.Manipulating the epileptic brain using stimulation:a review of experimental and clinical studies[J].Epileptic Disord, 2009, 11(2):100-112.

[17]DU H, ZHANG Y, XIE B, et al.Regional atrophy of the basal ganglia and thalamus in idiopathic generalized epilepsy[J].J Magn Reson Imaging, 2011, 33(4):817-821.

[18]KELLER S S, AHRENS T, MOHAMMADI S, et al.Microstructural and volumetric abnormalities of the putamen in juvenile myoclonic epilepsy[J].Epilepsia, 2011, 52(9):1715-1724.

[19]KIM J H, LEE J K, KOH S B, et al.Regional grey matter abnormalities in juvenile myoclonic epilepsy:a voxel-based morphometry study[J].Neuroimage, 2007, 37(4):1132-1137.

[20]CAO B, TANG Y, LI J, et al.A meta-analysis of voxel-based morphometry studies on gray matter volume alteration in juvenile myoclonic epilepsy[J].Epilepsy Res, 2013, 106(3):370-377.

[21]BERNHARDT B C, ROZEN D A, WORSLEY K J, et al.Thalamo-cortical network pathology in idiopathic generalized epilepsy:insights from MRI-based morphometric correlation analysis[J].Neuroimage, 2009, 46(2):373-381.

[22]VAUDANO A E, LAUFS H, KIEBEL S J, et al.Causal hierarchy within the thalamo-cortical network in spike and wave discharges[J].PLoS One, 2009, 4(8):DOI:10.1371/journal.pone.0006475.

[23]TONDELLI M, VAUDANO A E, RUGGIERI A, et al.Cortical and subcortical brain alterations in juvenile absence epilepsy[J].Neuroimage Clin, 2016, 12:306-311.

[24]KIM J H, SUH S I, PARK S Y, et al.Microstructural white matter abnormality and frontal cognitive dysfunctions in juvenile myoclonic epilepsy[J].Epilepsia, 2012, 53(8):1371-1378.

[25]YANG T, GUO Z, LUO C, et al.White matter impairment in the basal ganglia-thalamocortical circuit of drug-naive childhood absence epilepsy[J].Epilepsy Res, 2012, 99(3):267-273.

[26]XIE F, XING W, WANG X, et al.Altered states of consciousness in epilepsy:a DTI study of the brain[J].Int J Neurosci, 2016:1-6.

[27]PENG S J, HARNOD T, TSAI J Z, et al.Evaluation of subcortical grey matter abnormalities in patients with MRI-negative cortical epilepsy determined through structural and tensor magnetic resonance imaging[J].BMC Neurol, 2014, 14:104.

[28]LI Q, LUO C, YANG T, et al.EEG-fMRI study on the interictal and ictal generalized spike-wave discharges in patients with childhood absence epilepsy[J].Epilepsy Res, 2009, 87(2-3):160-168.

[29]KIM J B, SUH S I, SEO W K, et al.Altered thalamocortical functional connectivity in idiopathic generalized epilepsy[J].Epilepsia, 2014, 55(4):592-600.

[30]REKTOR I, TOMCIK J, MIKL M, et al.Association between the basal ganglia and large-scale brain networks in epilepsy[J].Brain Topogr, 2013, 26(2):355-362.

[31]YANG T, REN J, LI Q, et al.Increased interhemispheric restingstate in idiopathic generalized epilepsy with generalized tonicclonic seizures:a resting-state fMRI study[J].Epilepsy Res, 2014,108(8):1299-1305.

[32]WEI H, AN J, SHEN H, et al.Altered effective connectivity among core neurocognitive networks in idiopathic generalized epilepsy:an fMRI evidence[J].Front Hum Neurosci, 2016, 10:447.

[33]JI G J, ZHANG Z, XU Q, et al.Identifying corticothalamic network epicenters in patients with idiopathic generalized epilepsy[J].AJNR Am J Neuroradiol, 2015, 36(8):1494-1500.

[34]MCGILL M L, DEVINSKY O, WANG X, et al.Functional neuroimaging abnormalities in idiopathic generalized epilepsy[J].Neuroimage Clin, 2014, 6:455-462.

[35]CHOWDHURY F A, WOLDMAN W, FITZGERALD T H, et al.Revealing a brain network endophenotype in families with idiopathic generalised epilepsy[J].PLoS One, 2014, 9(10):DOI:10.1371/journal.pone.0110136.

[36]WANDSCHNEIDER B, CENTENO M, VOLLMAR C, et al.Motor co-activation in siblings of patients with juvenile myoclonic epilepsy:an imaging endophenotype[J].Brain, 2014,137(Pt9):2469-2479.

[37]郭佳翔.蒙特利爾認知評估量表中文版的初步應用[D].北京:北京協和醫學院, 2011.

[38]LOUGHMAN A, BOWDEN S C, D’SOUZA W.Cognitive functioning in idiopathic generalised epilepsies:a systematic review and meta-analysis[J].Neurosci Biobehav Rev, 2014, 43:20-34.

[39]CHOWDHURY F A, ELWES R D, KOUTROUMANIDIS M, et al.Impaired cognitive function in idiopathic generalized epilepsy and unaffected family members:an epilepsy endophenotype[J].Epilepsia, 2014, 55(6):835-840.

[40]THOMPSON P J, DUNCAN J S.Cognitive decline in severe intractable epilepsy[J].Epilepsia, 2005, 46(11):1780-1787.

[41]RAMIREZ-GARCIA T, SERRANO-CASTRO P J, ALONSOMORILLEJO E, et al.Cognitive profile of zonisamide and valproic acid in the treatment of idiopathic generalized epilepsy:a comparative observational study[J].Neurol Ther, 2016, 5(1):59-68.