中醫理論佐證糖皮質激素治療風濕病的給藥時間?

肖勇洪，沈嘉艷，許 飛，彭江云

(1.云南中醫學院,昆明 650000；2云南省中醫醫院,昆明 650021)

風濕性疾病(rheumatic diseases)的主要發病機制是自身免疫功能亢進性紊亂，故調節過度亢進的免疫系統是治療風濕性疾病的重要手段。糖皮質激素(glucocorticoid，GC)因其具有強大的抗炎及免疫抑制作用，故臨床廣泛應用于風濕性疾病的治療，成為風濕科臨床醫師的強有力“武器”。隨著人們對GC認識的逐步深入，發現GC是一把“雙刃劍”，GC在改善病理過程的同時還會打破原有的生理平衡，應用不當可能會導致一系列嚴重的并發癥。為進一步深入了解GC，研究人員在發現GC后不久便開始對GC晝夜分泌節律的探究[1]，為時間治療學奠定了基礎。故擬從中醫理論角度佐證GC的晝夜分泌節律及最佳給藥時間規律。

1 GC簡介及治療風濕病服藥時間

1.1 GC簡介

GC由腎上腺皮質分泌，其分泌和生成受促腎上腺皮質激素調節。GC具有藥理作用廣泛、其作用隨劑量不同而變化，在體內主要參與糖、蛋白質、脂肪等物質代謝過程，藥理劑量還具有抗感染、抗休克、加速心臟傳導系統傳導、刺激骨髓造血功能和興奮中樞神經系統等多種作用[2]。

1.2 GC治療風濕病服藥時間

1965年科研人員便開始探究GC的晝夜分泌節律。現代藥理研究已證實，糖皮質激素分泌具有晝夜規律，每日上午8～10點(辰時、巳時)為分泌高峰，隨后開始逐漸下降，夜半12點最低，主要受促腎上腺皮質激素晝夜分泌節律影響[2]。時辰藥理學根據GC晝夜分泌規律，提倡GC應在上午8時左右服藥以減輕其毒副作用[3]。國外多項研究發現，類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)患者體內多種血清炎性生物學標志物濃度存在晝夜節律，如Herold等[4]學者在1987年通過對RA 患者的臨床監測證實，其外周血中C-反應蛋白(CRP)濃度存在晝夜節律，最高值在零點之前；Alten等[5]研究發現，RA患者晨僵、疼痛、血沉、CRP等病情活動指標與血漿中皮質醇水平的降低密切相關；且Harkness等學者[6]于1982年發現，RA患者皮質醇分泌高峰在上午8∶00～9∶00時，與健康人皮質醇的分泌高峰相近，患者晨僵、疼痛、關節指數與之相關。

閆秀清[7]等提議根據晝夜分泌節律合理選擇服藥時間，給疾病提供更適合的血藥濃度，以有效控制疾病進展，減少靶器官損害及并發癥發生。王文琴[8]等提倡小劑量GC睡前口服以治療RA，研究結果取得較好療效，且未發現明顯不良反應及毒副作用。

2 GC給藥時間與中醫理論

2.1 以陰陽學說佐證

陰陽學說是對自然界互相關聯的某些事物或現象對立雙方屬性的概括，其基本內容有對立制約、互根互用、交感互藏、互為消長等方面?！秶Z·越語》謂：“陽至而陰，陰至而陽”，即陰陽窮極變化之道，二者互為消長、相互依存。中醫理論尤重顧護正氣，認為正氣充足與否是決定人體健康與否的關鍵因素?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩唬骸捌降┤藲馍?，日中而陽氣隆，日西而陽氣已虛，氣門乃閉?！薄鹅`樞·順氣一日分為四時》云：“夫百病者，多以旦慧、晝安、夕加、夜甚?！币陨辖浀湔撌霰砻?，病情變化與陽氣盛衰密切相關。中醫理論認為，陽氣溫煦、推動、興奮、升發具有溫養機體組織、維護臟腑正常功能等作用，是人體生殖、生長、發育、衰老和死亡的決定因素[9]。GC對全身多系統均有推動、興奮作用，如抗休克、刺激骨髓造血功能、增加胃酸及胃蛋白酶分泌和興奮中樞神經系統等，對人體產生的藥理作用與中醫對陽氣的認識具有一定的相似性。

根據參太極變化之規律，配子午流注之時辰[10]。機體自身陽氣變化規律與自然界陽氣消長規律一致，辰時及巳時增速最快且陽氣隆盛，此時GC分泌與之對應達到高峰，午時“陽至則陰”。依據《內經》“春夏養陽”之意，借自然界陽氣之隆盛合藥物溫養之力，可使溫藥類藥物的藥效最大化，可達藥半而功倍之效用，故GC給藥時間可選在辰時和巳時，能增強其對全身多系統的推動、興奮作用，且可服用較大劑量。

《靈樞·營衛生會》曰：“日西而陽衰，日入陽盡而陰受氣矣。”日西對應酉時[11]，此時陽氣明顯衰少，GC與之對應而分泌減少，病情往往有加重。明·張景岳謂：“善補陽者，必于陰中求陽。”故GC的服藥時間可選擇在酉時，可有效防止病情加重?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩疲骸笆枪誓憾站?，無擾筋骨，無見霧露。”避免干擾“氣門乃閉”“暮而收拒”，故酉時GC當小劑量給藥，若需給較大藥量可采用小劑量頻服。

2.2 以經絡學說佐證

經絡具有運行全身氣血、聯絡臟腑器官、溝通形體上下內外等作用，為中醫理論系統重要組成部分。

《內經》云：“脾胃者，倉廩之官，五味出焉?！逼⑽笧楹筇熘?，氣血生化之源，脾胃受損則他臟必定缺乏生氣，故有“五臟六腑皆廩氣于胃”“百病皆由脾胃衰而生也”之謂。足陽明胃經循行于辰時，足太陰脾經循行于巳時，辰時、巳時脾胃功能狀態最佳，此時給藥能良好地吸收藥物使藥效最大化，故GC服藥時間可選在辰時和巳時。

《靈樞·百病始生》謂：“風雨寒熱,不得虛,邪不能獨傷人。”足少陰腎經循行于酉時，現代藥理證實GC由腎上腺分泌，此時腎氣當旺，但因患者體虛不足，GC分泌水平降低，易導致病情加重，故可選于酉時給藥以彌補其不足。

3 總結

GC對機體多系統均有推動、興奮作用，如抗休克、加速心臟傳導系統傳導、刺激骨髓造血功能、增加胃酸及胃蛋白酶分泌和興奮中樞神經系統等?，F代藥理研究發現，GC分泌具有晝夜節律。時間治療學研究證實，風濕病患者GC分泌晝夜節律與健康人基本一致，且發現GC在8∶00～10∶00時或睡前給藥能取得良好療效并降低不良反應。

在上述論點提示下，中醫理論能佐證GC治療風濕性疾病的服藥時間。據陰陽學說及經絡學說理論推斷，GC選擇在辰時、巳時頓服及酉時小劑量給藥，或可更有效地控制疾病進展及減少并發癥。以中醫理論佐證GC的臨床給藥時間，雖與現代藥理研究基本一致，但具體給藥時間存在一定差異，目前國內外尚無相關研究設立酉時給藥組進行科研。中醫理論指導GC的服藥時間具有理論可行性，近年來許多研究也已初步證實，期待相關學者重視結合中醫理論進一步論證，為中醫理論佐證GC的給藥時間提供現代科學證據，豐富中西醫結合研究的思路和內容，為中西醫結合及中醫藥現代化研究提供新的突破點。

參考文獻：

[1] VAGNUCCI AI,HESSER ME, KOZAK GP,et al.Circadian cycle of urinary cortisol in healthy subjects and in Cushing’s syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab,1965,25(10):1331-1339.

[2] 楊寶峰.藥理學[M].8版.北京：人民衛生出版社，2013：332-339.

[3] 薛愉,萬偉國.糖皮質激素在風濕病治療中的應用及其并發癥的處理[J].上海醫藥,2012, 33(19):25-31.

[4] HEROLD M, GüNTHER R. Circadian rhythm of C-reactive protein in patients with rheumatoid arthritis[J].Progress in Clinical & Biological Research,1987, 227B(5):1-506.

[5] ALTEN R, DüRING G, CUTOLO M, et al. Hypothalamus-pituitary-adrenal axis function in patients with rheumatoid arthritis treated with nighttime-release prednisone[J]. Journal of Rheumatology, 2010, 37(10):2025-2031.

[6] HARKNESS JA,RICHTER MB,PANAYI GS,et al. Circadian variation in disease activity in rheumatoid arthritis[J].British Medical Journal,1982, 284(6315):551-554.

[7] 閆秀清,王芳芳,王學彬.時間治療學在類風濕關節炎中的研究進展[J].中華風濕病學雜志,2016，20(1)：55-58.

[8] 王文琴,陳颯,許盼盼.小劑量糖皮質激素不同時間點給藥治療類風濕關節炎療效觀察[J].浙江中西醫結合雜志,2014,24(10):890-892.

[9] 孫廣仁.中醫基礎理論[M].2版.北京：中國中醫藥出版社，2007:33-44.

[10] 石學敏.針灸學[M].2版.北京：中國中醫藥出版社，2002：333.

[11] 張文高,殷鏡海,張勃東.常人平旦、日中、日西三時腦阻抗血流圖變化初步觀察[C].濟南：全國時間生物醫學學術座談會論文匯編,2001:2.