甘草鋅顆粒聯(lián)合氯雷他定片治療慢性蕁麻疹療效觀察

賀燕妮，范 晴，杜凌波，朱瑞政，龐艷花，張 彤，汪五清

(1. 上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院,上海 201199；2. 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院南院，上海 201499)

慢性蕁麻疹是由各種因素致使皮膚、黏膜、血管發(fā)生暫時性炎性充血與組織內(nèi)水腫，病程超過6周，臨床表現(xiàn)為患者不定時地在軀干、面部或四肢發(fā)生風(fēng)團(tuán)和斑塊，發(fā)作從每日數(shù)次到數(shù)日1次不等。慢性蕁麻疹病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制不明確，治療較困難，療程長。目前臨床上對慢性蕁麻疹的治療方式有抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及非特異性抗過敏治療等[1]。氯雷他定是常見的治療慢性蕁麻疹的H1受體拮抗劑藥物，近期療效理想，但停藥后易復(fù)發(fā)，且可引起疲乏、嗜睡等不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的日常生活[2]。甘草鋅顆粒是甘草提取的有效成分與鋅結(jié)合獲得的有機(jī)鋅制劑，含鋅量約為5%，具有抗炎、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)及類皮質(zhì)激素的功效。本研究對比分析了甘草鋅顆粒聯(lián)合氯雷他定片治療慢性蕁麻疹的療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 將2015年1月—2016年5月在上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院皮膚科門診確診為慢性蕁麻疹患者76例作為研究對象，均符合《皮膚性病學(xué)》中有關(guān)慢性蕁麻疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。近1個月內(nèi)未服用抗組胺藥物及糖皮質(zhì)激素藥物；近3個月內(nèi)未服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物或免疫抑制劑；知情并同意本研究內(nèi)容。排除年齡<18周歲者，哺乳期和妊娠期婦女，嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病如惡性腫瘤、心、肝、腎臟器官病變、惡性血液病、重度糖尿病等，其他特殊類型的蕁麻疹如膽堿能性蕁麻疹、藥物性蕁麻疹等，甘草鋅顆粒、地氯雷他定過敏者，拒絕本研究內(nèi)容者。按照入組先后順序采用單雙號數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組各38例。對照組中男21例，女17例，年齡19～58(36.9±8.4)歲，病程(1.9±1.6)年(2個月～6年)；觀察組中男24例，女14例，年齡21～60(37.5±8.9)歲，病程(2.1±1.8)年(4個月～7年)。2組年齡、性別及病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組給予氯雷他定片(廣東逸舒制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20052214，規(guī)格：10 mg/片)口服，10 mg/次，每日1次。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予甘草鋅顆粒(江蘇瑞年前進(jìn)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32022277，規(guī)格：5 g/包)口服，1包/次，2次/d。2組均以8周為1個療程，治療1個療程。

1.3評價指標(biāo)

1.3.1療效 依據(jù) EAACI/GA2LEN/EDF/WAO 蕁麻疹指南(2009 版)[4]，根據(jù)患者風(fēng)團(tuán)數(shù)量、持續(xù)時間、最大直徑、發(fā)作頻率及瘙癢程度計算癥狀積分，積分為0～18分，癥狀越嚴(yán)重積分越高。根據(jù)癥狀積分下降指數(shù)(SSRI)評價臨床療效。SSRI=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。無效：治療后SSRI<20%；有效：治療后20%≤SSRI<60%；顯效：治療后60 %≤SSRI<80%；痊愈：治療后SSRI≥90%。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。評價時間為治療第8周后及停藥3個月。

1.3.2細(xì)胞因子水平 分別于治療前、治療第8周、停藥3個月后測量2組患者血清干擾素γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、IL-4、IL-10水平。試劑盒由英國 Randox 實驗試劑盒有限公司提供，采用雙抗體夾心 ELISA 法在羅氏全自化學(xué)發(fā)光分析儀上測量。

2 結(jié) 果

2.12組療效比較 觀察組治療8周及停藥3個月后總有效率均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療8周后及3個月后的療效比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組細(xì)胞因子水平比較 2組治療前血清IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；研究組治療8周、停藥3個月后IFN-γ、IL-2水平均顯著高于同期對照組(P均<0.05)，IL-4、IL-10水平均顯著低于同期對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前、治療第8周及停藥3個月后細(xì)胞因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.32組不良反應(yīng)情況比較 2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，未有癥狀惡化。對照組2例出現(xiàn)輕度嗜睡、惡心、乏力，1例出現(xiàn)頭痛癥狀；觀察組3例出現(xiàn)嗜睡、乏力。

3 討 論

慢性蕁麻疹是反復(fù)發(fā)作的風(fēng)團(tuán)，伴有劇烈瘙癢的變態(tài)反應(yīng)性疾病，發(fā)病后瘙癢強(qiáng)烈、病情頑固，手抓、熱水燙洗將刺激皮膚的水腫反應(yīng)，加重瘙癢感。目前慢性蕁麻疹的治療主要以H1受體拮抗劑為主，如苯海拉明、賽庚啶、撲爾敏、阿伐斯汀、西替利嗪、咪唑斯丁、氯雷他定、依巴斯汀、氮卓斯汀和地氯雷他定等，部分患者采用H1受體拮抗劑聯(lián)合H2受體拮抗劑(西咪替丁、雷尼替丁)治療[5]。氯雷他定是第二代抗組胺藥物，其可通過抑制肥大細(xì)胞釋放組胺及炎癥介質(zhì)發(fā)揮抗變態(tài)反應(yīng)的功效。文獻(xiàn)報道顯示氯雷他定治療慢性蕁麻疹不良反應(yīng)少、安全性好，風(fēng)團(tuán)發(fā)作控制理想，但氯雷他定治療慢性蕁麻疹的遠(yuǎn)期療效并不理想，停藥后易復(fù)發(fā)[6-7]。本研究中對照組連續(xù)治療8周后，有效率為73.7%，停藥3個月后，有效率為65.8%，提示停藥后部分患者存在復(fù)發(fā)。氯雷他定的主要不良反應(yīng)為嗜睡、口干、惡性及乏力等，無心臟毒性及胃腸道反應(yīng)，不影響治療的連續(xù)性，停藥后不良反應(yīng)消失。中藥甘草鋅顆粒是甘草提取的有效成分與鋅結(jié)合而制得的有機(jī)鋅制劑，最早由解放軍空軍總醫(yī)院研發(fā)成功后推廣上市。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，甘草的有效成為甘草酸物質(zhì)，具有抗過敏、免疫調(diào)節(jié)、類皮質(zhì)激素及抗炎的功效，其可抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，增強(qiáng)輔助T淋巴細(xì)胞的活性及功能；其次甘草酸可抑制人體補(bǔ)體的活性，其可抑制補(bǔ)體系統(tǒng)激活的途徑充分發(fā)揮抗炎的功效，實現(xiàn)改善皮膚瘙癢難耐癥狀，降低瘙癢的發(fā)作頻率。中藥甘草鋅顆粒的有機(jī)鋅與人體體液免疫及細(xì)胞免疫關(guān)聯(lián)密切[8-9]。Mocchegiani等[10]的研究發(fā)現(xiàn)鋅的缺乏可引發(fā)淋巴、脾臟及胸腺等器官的功能異常，引發(fā)體液免疫及細(xì)胞免疫途徑受阻，使免疫功能降低。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)中藥甘草鋅顆粒聯(lián)合氯雷他定片治療慢性蕁麻疹后，觀察組治療8周及停藥3個月的療效及總有效率均顯著高于對照組，提示中藥甘草鋅顆粒聯(lián)合氯雷他定片療效顯著優(yōu)于氯雷他定片，且停藥后病情復(fù)發(fā)輕于氯雷他定片。

慢性蕁麻疹病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，以往的研究認(rèn)為慢性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制是變應(yīng)原與致敏靶細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞釋放活性介質(zhì)，如白三烯、組胺等引發(fā)毛細(xì)血管的通透性增加，腺體分泌功能增強(qiáng)有關(guān)[11]。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，細(xì)胞分子學(xué)的深入研究，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹的發(fā)病與Th1/Th2細(xì)胞失衡有關(guān)[12-13]。Th細(xì)胞依據(jù)分泌細(xì)胞因子種類的不同，可分為Th1及Th2兩個亞群。Th1主要分泌IL-2、IFN-γ及TNF(β腫瘤壞死因子)等，Th2主要分泌IL-4、IL-5及IL-10等，Th1與Th2細(xì)胞亞群之間互相調(diào)節(jié)，互相制約，共同處于動態(tài)平衡狀態(tài)，維持機(jī)體的體液免疫及細(xì)胞免疫。徐晶晶等[14]的研究發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹患者存在明顯的Th1/Th2細(xì)胞失衡，表現(xiàn)為以Th1細(xì)胞亞群為代表的IL-2、IFN-γ明顯降低，以Th2細(xì)胞為代表的IL-5及IL-10水平明顯升高。陽忠輝等[15]的研究發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹的T淋巴細(xì)胞總數(shù)明顯降低，CD+T細(xì)胞明顯下降，而IL-4水平明顯增加，細(xì)胞因子呈現(xiàn)Th2型。IFN-γ的分泌增加，可促使Th細(xì)胞主要向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)變，并抑制Th細(xì)胞轉(zhuǎn)向Th2。IL-10的分泌增加可抑制Th1細(xì)胞的增殖及合成分泌IFN-γ、IL-2，抑制Th1細(xì)胞的功能，并進(jìn)一步刺激B細(xì)胞產(chǎn)生更多的IgE，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞活化，炎癥介質(zhì)釋放增加，誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)性的慢性炎癥。因此，Th1、Th2細(xì)胞的失衡可引發(fā)機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)，引發(fā)慢性蕁麻疹的發(fā)病，亦可引發(fā)B細(xì)胞產(chǎn)生大量的IgE，引發(fā)變態(tài)反應(yīng)，組胺水平升高，導(dǎo)致慢性蕁麻疹治療后病情遷延不愈。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)中藥甘草鋅顆粒聯(lián)合氯雷他定片治療慢性蕁麻疹后，研究組治療第8周、停藥3個月的IFN-γ、IL-2水平均顯著高于同期對照組，IL-4、IL-10水平均顯著低于同期對照組。提示中藥甘草鋅顆粒聯(lián)合氯雷他定片可更好地糾正慢性蕁麻疹患者的Th1/Th2失衡狀態(tài)，促進(jìn)蕁麻疹患者Th2向Th1漂移，這可能是中藥甘草鋅顆粒聯(lián)合氯雷他定片療效更為顯著，且停藥后復(fù)發(fā)程度更低的主要原因。

綜上，中藥甘草鋅顆粒聯(lián)合氯雷他定片治療慢性蕁麻疹的療效理想，停藥后復(fù)發(fā)程度低，其原因可能與中藥甘草鋅顆粒聯(lián)合氯雷他定片可更好地、持久性地糾正慢性蕁麻疹Th1/Th2失衡狀態(tài)有關(guān)。

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