華蟾素聯合放化療治療晚期肺癌的療效及對CT灌注成像和血清P53、PTEN、HIF-1α的影響

任光明

(江蘇省徐州市第一人民醫院，江蘇 徐州 221002)

隨著空氣污染的日益加重和吸煙人群的不斷擴大，肺癌發病率和病死率在不斷上升，由于肺癌發病早期缺乏典型的臨床表現，大多數患者在就診時已屬中晚期，出現了嚴重的局部侵襲和腫瘤病灶的轉移[1-2]，喪失了手術治療的最佳時機，而給予傳統的放化療等治療措施臨床效果均不理想。因此，積極尋找治療中晚期肺癌的有效措施具有重要臨床意義。華蟾素是從中華大蟾蜍干燥皮中提取的有效成分，其具有調節機體免疫功能、抑制腫瘤細胞分化與增殖及調節腫瘤細胞凋亡的作用，被廣泛應用于惡性腫瘤、乙型肝炎等的臨床治療中[3-4]。本研究觀察了華蟾素聯合放化療治療晚期肺癌療效及對CT 灌注成像和血清P53抗體(P53)、第十號染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因(PTEN)及缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2014年1月—2015年12月我院收治的確診為肺癌晚期患者90例，均符合《中西醫結合外科學》[5]教材中關于肺癌的診斷標準，且均屬晚期，喪失了手術治療機會；初次入院治療；年齡20～75歲；入院前未用過任何相關藥物進行治療。排除合并肺炎、肺結核、肺纖維化等肺部疾病或心功能不全者，行CT肺灌注檢查可能受到影響者，合并血液系統疾病、艾滋病、乙肝、其他惡性腫瘤等內外科嚴重疾病者，存在心、肝、腎功能不全及神經功能障礙者；不愿參與本研究或不配合治療者；對華蟾素類藥物過敏者。隨機將90例患者分為觀察組45例和對照組45例，2組一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2治療方法 所有患者嚴格參照《中國肺癌臨床指南》[6]中關于晚期肝癌的治療標準進行治療。對照組給予同步放化療，放療：采用6MV-X 三維適型放療，放療總劑量為30 Gy，2 Gy/次，每周5次，連續照射3周；化療：給予NP方案進行化療，即長春瑞濱注射液25 mg/(m2·d)靜脈滴注，第1，8 天；順鉑注射液80 mg/m2靜脈滴注，第1,2天。3周為1個化療周期，共完成3個周期的治療。治療期間給予預防胃腸道反應、升白細胞藥物等對癥處理。觀察組在對照組治療基礎上給予華蟾素片1.2 g/次口服，3次/d，共治療3個周期。

表1 2組一般資料比較

1.3觀察指標 ①臨床療效：按以下標準評估療效。完全緩解(CR)：經治療后腫瘤病灶徹底消失，未見新病灶出現，腫瘤標志物顯示正常，持續時間>4周；部分緩解(PR)：經治療后腫瘤面積減小≥50%；病情穩定(SD)：經治療后腫瘤面積減少<50%或者增大<25%；病情進展(PD)：經治療后腫瘤面積增大>25%或者可見新的病灶發生。以完全緩解及部分緩解為總有效。②采用酶聯免疫吸附法檢測2組治療前和治療3個周期后血清P53蛋白、PTEN蛋白、HIF-1α表達水平及血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平。③分別于治療前和治療3個周期后采用GE64排螺旋CT機進行肺部檢查，以對腫瘤灌注掃描層面的準確位置進行定位，采用優維顯370對比劑肘部靜脈注射，計時10 s行肺部灌注掃描，并給予圖像重建，運用Workstation 4.4工作站進行數據評估，記錄血流量(BF)、血容量(BV)、平均通過時間(MTT)和表面通透性(PS)。④所有患者治療結束連續隨訪1年，統計2組病死率。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.22組治療前后癌基因指標水平比較 2組治療前P53、PTEN和HIF-1α表達水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；2組治療后P53和HIF-1α水平均低于治療前(P均<0.05)，PTEN水平均高于治療前(P均<0.05)，且觀察組治療后各指標改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組近期臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后癌基因指標水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后腫瘤標志物水平比較 2組治療前CEA、NSE和CYFRA21-1水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；2組治療后CEA、NSE和CYFRA21-1水平均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組治療后CEA、NSE和CYFRA21-1水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后腫瘤標志物水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后CT灌注成像評價指標比較 2組治療前BF、BV、MTT和PS比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后，2組BF、BV和PS均顯著低于治療前(P均<0.05)，MTT顯著高于治療前(P均<0.05)，且觀察組治療后各指標改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后腫瘤標志物水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組病死率比較 所有患者均隨訪1年，對照組1年內死亡15例， 1年病死率為33.3%；觀察組1年內死亡7例， 1年病死率為15.6%。觀察組1年病死率顯著低于對照組(2=6.214，P<0.05)。

3 討 論

晚期肺癌只能通過放療及化療等綜合療法來治療，雖在一定程度上可抑制腫瘤進展，延長患者生存時間，但臨床效果并不理想，且放化療過程中可出現骨髓抑制、消化道癥狀以及靜脈血栓等不良反應[7-8]，部分患者難以耐受。因此，積極尋找治療晚期肺癌的有效方案具有重要臨床意義。華蟾素是采用科學方法從干蟾皮中提取的脂溶性成分精制而成，主要包含蟾蜍甙元及華蟾蜍精等抗癌有效成分，具有解毒、消腫、止痛之功效，其抗癌活性是紫杉醇、阿霉素和喜樹堿抗癌藥的10倍，具有調節免疫功能、抑制腫瘤細胞基因的合成、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成和逆轉多藥耐藥等活性[9-10]，被廣泛應用于治療多種惡性腫瘤。但華蟾素對晚期肺癌患者治療效果及機制研究報道較少。本研究結果顯示，觀察組臨床總有效率顯著高于對照組，1年病死率顯著低于對照組。說明華蟾素聯合放化療治療晚期肺癌療效確切，療效優于單純放化療治療。

P53基因是惡性腫瘤中表達率較高的抑癌基因之一，具有野生型和突變型2種類型。野生型P53蛋白具有阻滯癌細胞周期進程，促進癌細胞凋亡的作用，主要發揮抑制癌細胞的目的，而突變型P53蛋白的作用則相反，可促進癌細胞轉化和過度增殖，促進腫瘤患者病情進展[11]。在腫瘤患者體內主要表達突變型P53基因，提示腫瘤細胞生長活躍。缺氧是惡性腫瘤患者體內腫瘤細胞生長的必備條件，HIF-1α是在細胞低氧環境下所產生一種關鍵的轉錄因子，在常氧環境下無法穩定存在，在惡性腫瘤患者體內呈高表達狀態[12]，提示腫瘤的惡性程度較高，進展、轉移活躍。PTEN是最早發現的腫瘤抑制基因之一，具有磷酸酶活性，可維持機內環境穩態，保證機體正常的物質代謝過程。在肺癌患者體內PTEN呈低表達狀態[13]，在促進肺癌的進展中發揮重要作用。CEA、NSE及CYFRA21-1是近年來臨床應用較廣的肺癌標志物[14-15]。本研究結果顯示，2組治療后P53、HIF-1α、CEA、NSE、CYFRA21-1、BF、BV和PS水平均明顯低于治療前，PTEN水平和MTT均明顯高于治療前，且觀察組治療后各指標改善情況均明顯優于對照組。提示華蟾素聯合放化療可顯著抑制腫瘤細胞活性，降低腫瘤標志物水平，抑制腫瘤血管生長，減少腫瘤細胞血供。

綜上所述，華蟾素聯合放化療治療晚期肺癌能夠降低晚期肺癌患者病死率，其機制可能與抑制體內腫瘤細胞的增殖分化，抑制抑癌基因的活化，增加抗癌基因的表達，抑制腫瘤血管生長，減少腫瘤細胞血供有關，值得臨床推廣應用。

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