益氣生津解毒中藥輔助放療方案治療鼻咽癌療效及對VEGF、B-ALP及MMP-2的影響

張禮來，周鳳玲，張志琴

(湖北省襄陽市襄州區(qū)人民醫(yī)院,湖北 襄陽 441000)

鼻咽癌是頭頸部常見惡性腫瘤類型之一，流行病學(xué)報道顯示，我國發(fā)病人數(shù)占全球總數(shù)的80%～85%[1]。鼻咽癌患者病灶部位隱蔽，早期無明顯癥狀，初次確診多為中晚期，給臨床治療帶來極大難度；同時因鼻咽癌多為低分化鱗癌，患者對放療具有較高敏感性，已逐漸成為臨床治療首選[2]。但有關(guān)放療敏感性個體差異、放療不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高等問題仍給鼻咽癌患者治療帶來極大難度[3]。

中醫(yī)認為放療損傷為熱毒火燥作用人體，易致熱毒熾盛、陰津耗損，久之則致氣陰兩虛；而近年來中醫(yī)藥在減輕放療毒副、改善生活質(zhì)量作用方面獨特優(yōu)勢已被廣泛認可[4]。2014年3月—2016年3月，筆者觀察了益氣生津解毒中藥輔助放療方案治療鼻咽癌療效及對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、骨性堿性磷酸酶(B-ALP)及基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院上述時期收治鼻咽癌患者共130例，均符合《耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)》西醫(yī)診斷標準[5]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》辨證分型診斷標準[6]，初次診斷及治療，TNM分期Ⅱ～Ⅳa期，年齡18～70歲，KPS評分>60分，具有可評價病灶，預(yù)計生存時間>6個月；排除入組前4周應(yīng)用相關(guān)中藥制劑治療者，有放療禁忌，合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者，免疫系統(tǒng)疾病者，血液系統(tǒng)疾病者，精神系統(tǒng)疾病者，重要臟器功能不全者，對研究藥物過敏者，妊娠、哺乳期女性及臨床資料不全者。將患者隨機分為2組：對照組65例，男38例，女27例；年齡45～68(57.72±6.34)歲；KPS評分61～78(68.25±5.14)分；TNM：Ⅱ期20例，Ⅲ期33例，Ⅳa期12例。觀察組65例，男40例，女25例；年齡44～69(57.81±6.38)歲；KPS評分62～76(68.10±5.09)分；TNM Ⅱ期21例，Ⅲ期35例，Ⅳa期11例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對照組給予單純放射治療，即對頭頸肩部位行熱塑膜固定，CT模擬定位圖像處理后確定臨床靶區(qū)進行調(diào)強放療，其中原發(fā)病灶區(qū)單次劑量為2.0～2.1 Gy；陽性淋巴結(jié)區(qū)域單次劑量為2 Gy/次；預(yù)防照射引流區(qū)單次劑量1.6～1.8 Gy，每周5次；觀察組則在此基礎(chǔ)上加用益氣生津解毒中藥治療，組方：西洋參30 g、太子參30 g、黃精30 g、白花蛇舌草30 g、地黃20 g、黃芪20 g、山茱萸20 g、麥冬20 g、苦參15 g、牡丹皮15 g、山藥15 g、射干10 g、五味子10 g及甘草8 g，1劑/d，早晚頓服。2組治療時間均為6周。

1.3觀察指標 ①中醫(yī)證候積分：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]分別于治療前后對鼻窒、涕血、鼻咽腫塊、頭痛眩暈及形體消瘦癥候進行評分，按無、輕度、中度、重度分別記0，2，4，6分，分值越高提示病情越嚴重。②急性放射反應(yīng)指標評分：根據(jù)《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》[8]分別于治療前后對口腔黏膜、耳、唾液腺、咽和食管及喉急性放射反應(yīng)指標進行評分，分值0～4分，分值越高提示反應(yīng)越嚴重。③EORTC QLQ-C30評分：根據(jù)《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》[8]分別于治療前后進行QLQ-H&N35評分，內(nèi)容包括疼痛、吞咽功能、感覺、發(fā)生講話、進食、接觸及性生活等。④EB病毒DNA水平：分別于治療前后采用PCR法進行EB病毒DNA水平檢測。⑤VEGF、B-ALP及MMP-2水平：分別于治療前后采用ELISA法檢測VEGF、B-ALP及MMP-2水平[5]。⑥臨床療效：參照文獻[8]標準評定。CR：病灶完全消失，維持時間>4周；PR：病灶體積縮小≥基礎(chǔ)水平50%，維持時間>4周，且未發(fā)現(xiàn)新病灶；SD：病灶體積縮小<基礎(chǔ)水平50%或增大≤基礎(chǔ)水平25%，且未發(fā)現(xiàn)新病灶；PD：病灶體積增大>基礎(chǔ)水平25%或發(fā)現(xiàn)新病灶。CR+PR+SD為總有效。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 選擇SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)處理；計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分比(%)表示，采用2檢驗；檢驗水準為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組治療后鼻窒、涕血、鼻咽腫塊、頭痛眩暈及形體消瘦積分均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組治療后各項中醫(yī)證候積分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后主要急性放射反應(yīng)指標評分比較 2組治療后口腔黏膜、耳、唾液腺、咽和食管及喉評分均顯著高于治療前(P均<0.05)，且觀察組治療后各項指標評分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組治療前后QLQ-H&N35評分比較 2組患者治療后疼痛、吞咽功能、感覺、發(fā)生講話、進食、接觸及性生活等QLQ-H&N35評分均顯著高于治療前(P均<0.05)；觀察組患者治療后各項指標水平顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后主要急性放射反應(yīng)指標評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后QLQ-H&N35評分比較分)

組別n進食治療前治療后接觸治療前治療后性生活治療前治療后對照組6515.85±2.7258.58±7.36①16.14±2.8945.60±6.42①20.84±2.1857.01±6.85①觀察組6515.93±2.7644.95±5.18①②15.91±2.8336.78±4.21①②20.92±2.2348.42±5.46①②

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后EB病毒DNA水平比較 2組治療后EB病毒DNA水平顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組治療后EB病毒DNA水平顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后EB病毒DNA水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組治療前后VEGF、B-ALP及MMP-2水平比較 2組治療后VEGF、B-ALP及MMP-2水平均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組治療后各項指標水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表5。

2.62組近期療效比較 觀察組近期治療總有效率均顯著高于對照組(P<0.05)。見表6。

3 討 論

目前對于鼻咽癌發(fā)生發(fā)展機制尚未完全闡明，大部分學(xué)者認為與遺傳、EB 病毒及生活環(huán)境等因素關(guān)系密切[9]。鼻咽癌患者血清中EBV-DNA 水平與疾病進展、治療效果及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，相關(guān)抗體滴度還能夠反映篩選高風(fēng)險鼻咽癌殘留復(fù)發(fā)患者[10]。部分學(xué)者報道顯示，血清B-ALP水平與腫瘤轉(zhuǎn)移特別是骨轉(zhuǎn)移幾率呈正相關(guān)；MMP-2已被證實高表達于轉(zhuǎn)移瘤細胞和腫瘤血管內(nèi)皮細胞中，可誘發(fā)腫瘤癌細胞侵犯基質(zhì)，加快腫瘤生長和血管生成進程[11]；此外VEGF在誘導(dǎo)體內(nèi)血管新生，促進惡性腫瘤生長、浸潤及轉(zhuǎn)移方面作用獲得廣泛認可，而其水平異常升高可評價中晚期鼻咽癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能及遠期預(yù)后[12]。

表5 2組治療前后VEGF、B-ALP及MMP-2水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表6 2組近期療效比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

放射治療可造成人體正常組織明顯放射線損傷，以骨髓抑制、消化道不適及重要臟器功能損傷為主。鼻咽癌患者行放療后可見明顯唾液腺損傷及功能減退，唾液流率明顯下降，常伴隨口干、口腔黏膜潰瘍及吞咽困難等，嚴重者甚至發(fā)生消化功能紊亂和營養(yǎng)不良，給患者身心健康帶來極大影響[13]。如何有效延緩行放射治療鼻咽癌患者病情進展，提高日常生活質(zhì)量越來越收到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將鼻咽癌歸于“鼻疽”“鼻衄”及“鼻痔”范疇，患者正氣虧虛，外感邪毒，肺火熏蒸，以致熱毒痰瘀凝聚而發(fā)病[14]；放療損傷具有“火熱毒邪”特點，人體治療后熱毒過盛、津液受損，煉津灼血，傷陰耗氣，久之表現(xiàn)為困倦乏力、口干舌燥及舌紅苔少等癥候；同時火毒燥熱還可傷及脾腎，骨髓失充，氣血生化失常則免疫力隨之下降[15]。故鼻咽癌患者放療后為本虛標實之證，即氣陰兩傷為本，熱毒壅盛為標。中醫(yī)治療行放射治療鼻咽癌患者應(yīng)以益氣滋陰、生津止渴及解毒降火為主。本研究所用益氣生津解毒中藥組方中，西洋參滋陰清熱，太子參益氣生津，黃精健脾養(yǎng)陰，白花蛇舌草清熱散結(jié)，地黃生津瀉火，黃芪益氣補中，山茱萸滋腎益肝，麥冬生津滋陰，苦參清熱燥濕，牡丹皮化瘀瀉火，山藥益氣健脾，射干解毒散結(jié)，五味子滋陰潤燥，而甘草則調(diào)和諸藥以共奏補氣益腎、生津止渴及清熱解毒之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，苦參可有效緩解放療所致口腔黏膜炎，發(fā)揮放療增敏作用；麥冬用于鼻咽癌放療模型大鼠能夠促進鼻腔黏膜形態(tài)和功能恢復(fù)；而白花蛇舌草則可能夠有效降低血清 VCA-IgA、EA-IgA 水平，改善鼻咽癌患者臨床預(yù)后[16-18]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后鼻窒、涕血、鼻咽腫塊、頭痛眩暈及形體消瘦積分均顯著低于治療前，口腔黏膜、耳、唾液腺、咽和食管及喉等主要急性放射反應(yīng)指標評分和QLQ-H&N35評分均顯著高于治療前，且觀察組各項指標改善情況均顯著優(yōu)于對照組；2組治療后EB病毒DNA水平、VEGF、B-ALP及MMP-2水平均顯著低于治療前，且觀察組各項指標水平均顯著低于對照組；觀察組近期治療總有效率顯著高于對照組。提示益氣生津解毒中藥輔助放療方案治療鼻咽癌可有效改善臨床癥狀，控制病情進展，提高日常生活質(zhì)量，抑制EB病毒復(fù)制增殖，且有助于調(diào)節(jié)VEGF、B-ALP及MMP-2水平。

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