補腎促卵沖劑治療排卵障礙性不孕“腎虛血瘀”作用機制的研究

馬堃+李敏

[摘要] 腎虛血瘀是排卵障礙性不孕的主要原因，腎虛是主要病理機制，血瘀是主要病理表現，是一直貫穿始終的重要因素。“補腎促卵沖劑”在中醫理論指導下，繼承前輩多年臨床經驗，結合排卵障礙性不孕的病因病機特點和現代藥理研究成果，精選成方，既保持了中醫辨證施治和“異病同治”的特色，又體現了“病證結合”的優越性。在“補腎促卵沖劑”治療排卵障礙性不孕系統研究中，該方無急性毒性反應，未測出LD50。其高、中、低劑量組在生殖遺傳毒性和致畸及圍產期實驗中，均未發現不良反應和毒副作用。在藥效學實驗中發現，其對大鼠卵泡發育與成熟、黃體形成起到明顯促進作用。以“腎虛血瘀”為切入點，對無排卵型異常子宮出血、多囊卵巢綜合征、高催乳素血癥、未破裂卵泡黃素化綜合征、黃體功能不足、卵巢早衰/卵巢儲備功能下降6種排卵障礙性不孕的有效性和安全性進行臨床觀察，驗證了其貢獻度，體現了“辨病與辨證相結合”的特色，詮釋了“異病同治”的治療原則，為臨床提供科學依據。

[關鍵詞] 異病同治； 補腎活血法； 腎虛血瘀證； 補腎促卵沖劑； 排卵障礙性不孕

[Abstract] Kidney deficiency and blood stasis is the main cause of ovulatory dysfunctional infertility Kidney deficiency is the main pathological mechanism Blood stasis is the main pathological manifestation， and it is an important factor throughout Bushen Culuan Chongji is under the guidance of traditional Chinese medicine（TCM） theory， previous years of clinical experience， combined with the etiology and pathogenesis of anovulatory infertility and modern pharmacological research results， selected， not only maintains the TCM syndrome differentiation and different diseases features， but also reflects the superiority of the combination of disease In the study of Bushen Culuan Chongji in the treatment of anovulatory infertility， there was no acute toxicity and no LD50 was detected No adverse effects and side effects were found in the reproductive， genetic， toxicity， teratogenic， and perinatal tests in their high and low dose groups In pharmacodynamics experiments， it can promote the development and maturation of follicles and the formation of corpus luteum in rats Taking the kidney deficiency and blood stasis syndrome as the breakthrough point， systematically study the efficacy， safety and mechanism of six ovulatory dysfunctional infertility diseases， including abnormal uterine bleedingovulatory disorders， polycystic ovary syndrome， high prolactin， luteinized unruptured follicle syndrome， luteal phase defect and diminished ovarian reserve/premature ovarian failure It verified the contribution degree of reinforcing kidney and resolving stasis TCM， reflected the characteristics of combination between disease differentiation and syndrome differentiation， interpreted the treatment principles of treating different diseases with the same method， and provided scientific basis for clinical treatment

[Key words] treating different diseases with the same method； reinforcing kidney and resolving stasis； kidney deficiency and blood stasis syndrome； Bushen Culuan Chongji； ovulatory dysfunctional infertilityendprint

排卵障礙是影響女性生殖功能、性特征、心理變化及育齡婦女不孕不育的主要原因之一。下丘腦-垂體-卵巢軸、卵巢內調節功能、甲狀腺及腎上腺等任何一個環節的病變均可導致排卵障礙而引發不孕。其發病機制極為復雜，是女性不孕的主要原因之一，約占25%～30%[1-2]。運用補腎活血法治療本病具有獨特的優勢。本課題組自20世紀90年代開始致力于經驗方“補腎促卵沖劑”治療排卵障礙性不孕的系統研究：實驗研究已證實該方對母鼠無急性、慢性毒性反應，無生殖毒性、遺傳毒性和致畸作用，對胎仔發育無明顯不良影響；對大鼠卵泡的發育與成熟、黃體的形成起到明顯促進作用；臨床研究進一步證實補腎促卵沖劑治療6種排卵障礙性不孕的有效性和安全性。本文為進一步探討“異病同治”原則的科學內涵，闡明補腎促卵沖劑治療排卵障礙性不孕“異病同治”的作用機制，為臨床治療提供客觀依據。

1 腎虛血瘀是排卵障礙性不孕的主要病理機制

治療排卵障礙性不孕，重點在調節“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸。《素問·上古天真論》云：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”。以“七”論述婦女生理變化，強調腎氣盛衰是直接影響女性生長發育和生殖的根本。

1.1 腎虛是排卵障礙性不孕的決定性因素 腎主生殖，為先天之本。《素問·奇病論》曰：“胞絡者系于腎”。腎經與沖脈下行支并行，與任脈交會于關元，與督脈同貫脊。腎藏先天之精和生殖之精。腎氣旺盛，則精充血足，天癸逐漸成熟乃至，任通沖盛，月事以時下，方可孕育；反之腎氣衰弱，精虛血少，沖任枯竭，則致不孕。現代醫學研究證實，腎與人體內分泌腺，如腎上腺、垂體、甲狀腺、性腺，存在密切的聯系。故腎在排卵障礙性不孕中占有極其重要的地位。

1.2 血瘀是排卵障礙性不孕一直貫穿始終的重要因素 血瘀可因外感邪氣、七情內傷、五志化火、銷鑠津液陰血、久病重病、高齡臟虛、生活所傷、跌撲損傷，壅遏臟腑經脈而成，既是病理產物，又是致病因素，具有“濃、黏、凝、聚”的特點。《內經》有“惡血”、“血實”、“留血”等論述。

經期產后感邪，或房事不節，攝生不當，邪入胞宮致瘀；寒濕或濕熱邪毒久戀下焦，日久成瘀，瘀血阻滯，胞脈受阻；氣血失和或氣虛運行無力，邪入胞宮致瘀，瘀滯沖任、胞宮、胞脈導致不孕。排卵障礙患者，盼子心切，焦慮抑郁，精神高度緊張，既可產生有形的病理產物——瘀血，又是導致無形的瘀血，影響中樞神經系統、下丘腦-垂體-卵巢軸、甲狀腺、腎上腺皮質功能，從而導致不孕。因此，腎虛血瘀是排卵障礙性疾病的主要原因，腎虛是排卵障礙性不孕的主要病理機制，血瘀則是其病理表現，是一直貫穿始終的重要因素[3-4]。

2 補腎促卵沖劑組方依據

2.1 依據病因病機特點 中醫學無“排卵障礙性不孕”病名記載，屬于“不孕癥”范疇。其既具有上述病機特點，又具有自身特殊性。天癸之本本于腎，腎精滋長是排卵的基礎，沖任經絡氣血和調是排卵的條件，腎陰腎陽消長轉化失常是病機關鍵所在。本病病位在下焦，以腎虛為本，虛實夾雜。腎虛則易瘀，腎虛多夾瘀。現代醫學證實[5]，腎陰虧虛，津液不足，脈絡空虛，脈內有效血容量減少，血黏度增高，血流速度減慢而血滯脈絡；若腎陽氣不足，則溫煦、推動血行的力量減弱，血行減慢，瘀滯脈絡。可見排卵障礙性不孕中瘀血的病機，不能只從其癥狀、體征判斷，還要從病理演變規律推測，其“瘀”是貫徹始終的。

根據多年臨床實踐經驗，以補腎為主、兼以活血為原則組方“補腎促卵沖劑”。方中女貞子、枸杞子等滋腎育陰；仙靈脾、菟絲子補腎壯陽益精；腎陰陽雙補，取“腎中陰陽為對立統一體，既互相依存，又相互轉化”之意，以興奮下丘腦-垂體性腺系統，是促使子宮內膜增長和卵泡發育成熟的關鍵；當歸、丹參、澤蘭、蒲黃、香附等活血化瘀，協助腎中陰陽轉化，改善卵巢周圍血循環，促進成熟卵泡排出。組方共奏腎精充盈，精化陽氣，陰充陽長，陽氣內動之效，以達補腎促排卵之用。

2.2 依據中藥藥性特點及現代藥理學研究成果 “補腎促卵沖劑”中，女貞子甘苦涼，歸肝、腎經，具有扶正固本、滋補肝腎、明目烏發作用。研究發現女貞子有機溶劑提取物中，既含睪丸酮樣的雄激素，又含雌二醇樣的雌激素，可在小鼠陰道黏膜上產生雌激素樣作用，明顯增加兔卵巢的大卵泡數，降低泌乳素、促進排卵及黃體生成的功能[6]。枸杞子甘平，歸肝、腎、肺經，具有養肝滋腎潤肺功效。現代藥理研究認為其具有輕度抑制脂肪在肝細胞內沉積、促進肝細胞新生、抗肝功能紊亂的作用。菟絲子甘溫，入脾、肝、腎經，具有補腎益精、明目、止瀉、固胎之功。現代藥理證實能增強離體蟾酥心臟的收縮力，對離體子宮表現明顯興奮作用；主要有效成分黃酮能夠促進下丘腦-垂體-性腺軸功能，提高垂體對促性腺激素釋放激素的反應性，促進卵泡發育，提高應激大鼠雌二醇、黃體酮的水平，同時也能提高垂體促黃體生成素以及下丘腦β-內啡肽的水平和免疫調節作用[7-8]。淫羊藿辛甘，歸肝、腎經，功效補腎壯陽，祛風除濕。藥理作用為增強性腺功能、抑菌、抗病毒、抗炎、調節機體免疫功能、促進骨生長、延緩衰老等。當歸甘辛溫，歸肝、心、脾經。功效養血和血，補血調經，活血止痛，潤腸通便；為血病之要品，尤為婦科良藥。含有興奮和抑制子宮平滑肌的2種成分，對離體子宮作用抑制成分主要為揮發油，興奮成分為水溶性或醇溶性而乙醚不溶性的非揮發性物質；當歸的各種制劑對麻醉狗、貓、兔等動物的未孕、早孕、晚孕和產后各種在體子宮主要呈興奮作用；能顯著促進血紅蛋白及紅細胞的生成，有極顯著的生血作用。蒲黃甘平，歸肝、心包經。功效為除熱，行血，消瘀，利水，炒炭止血。具有收縮子宮、利尿等作用。香附辛微寒，歸肝、肺、脾胃、三焦經。功效理氣解郁，調經止痛，安胎。現代藥理研究證實：對中樞神經系統有調節作用；有雌激素樣作用；對豚鼠、兔、貓和犬等動物的離體子宮，無論已孕或未孕，都有抑制作用，使其收縮力減弱、肌張力降低；還有抗炎、抗菌作用等。endprint

綜上所述，“補腎促卵沖劑”是在中醫理論指導下，繼承前輩多年臨床經驗，結合排卵障礙性不孕的病因病機特點和現代藥理研究成果，精選成方，既保持了中醫辨證施治的特色和“異病同治”的治則，又體現了中西醫“病證結合”的優越性。

3 補腎促卵沖劑的實驗研究

3.1 全身性毒性研究 健康成熟Wistar小白鼠雌雄兼用，體質量（20±2） g，健康成熟Wistar大白鼠雌雄兼用，體質量（155.85±1.96） g，由北京醫科大學實驗動物中心提供。分為補腎促卵沖劑高、中、低劑量組，模型組和空白對照組，共5組，每組10只。補腎促卵沖劑提取浸膏5 g生藥/g膏，由中國中醫科學院西苑醫院制劑研究室提供。克羅米芬[clomiphene citrate，CC，50 mg/粒，上海衡山藥業有限公司，滬衛藥準字（1995）第1002號-21]，環磷酰胺成人2～3 mg·kg-1·d-1[上海第十二制藥廠，滬衛藥準字（1991）第0364號-12]，黃體酮注射液20 g·L-1[上海第九制藥廠，滬衛藥準字（95）第0384號-009]，絨毛膜促性腺激素（HCG） 1 000 U/支[上海生物化學制藥廠，滬衛藥準字（91）第0659號-028]，孕馬血清促性腺激素（pregrant mare′s serum gonadotropin，PMSG，荷蘭Lntervet公司生產，批號422841）。給藥途徑為補腎促卵沖劑、CC為灌胃，黃體酮、HCG、PMSG、DES為皮下肌肉注射。

結果，①急性毒性實驗表明，未測出補腎促卵沖劑LD50，給予364.6倍臨床用量，連續給藥7 d，均無急性毒性反應，全部存活；②生殖毒性實驗表明，對受孕和著床，補腎促卵沖劑高、中、低劑量組與空白對照組無差異，無生殖毒性反應；③致畸毒性實驗表明補腎促卵沖劑高、中、低劑量組與空白對照組對孕鼠質量、外觀、黃體數、活胎數、活胎量、死胎數均無差異，與環磷酰胺組比較均有顯著差異（P<0.000 1），補腎促卵沖劑無致畸毒性反應；④圍產期毒性實驗表明補腎促卵沖劑高、中、低劑量組與空白對照組對母鼠受孕、產仔、活仔發育數均無顯著差異。

3.2 藥效學研究 Wistar種35 d雌性大白鼠，體質量（35±2.1） g，由北京醫科大學實驗動物中心提供。除去環磷酰胺，其他同3.1項，給藥途徑同3.1項。結果，陰道角化上皮細胞實驗表明，補腎促卵沖劑高、低劑量組與空白對照組相比，有顯著提高陰道角化指數的作用（P<0.01）。排卵功能實驗表明補腎促卵沖劑高、低劑量組與空白對照組相比，對排卵功能均有顯著差異（P<0.05）；補腎促卵沖劑高劑量組和PMSG組、HCG+CC組、PMSG+HCG組無顯著差異；補腎促卵沖劑高、低劑量組間無顯著差異。對黃體形成影響實驗證實補腎促卵沖劑高、低劑量組和黃體酮組黃體形成最多，空白對照組和CC組無黃體形成；組間比較有顯著差異（P<0.001）。結果表明，補腎促卵沖劑安全無毒副作用；對卵泡的發育與成熟有明顯促進作用，其機制可能通過調整下丘腦-垂體-卵巢軸完成的；有促進雌性大鼠黃體形成作用，其作用機制與孕酮相似[9]，見表1，2。

4 補腎促卵沖劑的臨床研究

自1994年至今，通過對補腎促卵沖劑治療排卵障礙性不孕的系統臨床研究，其一，證實了腎虛是主要病理機制，造成血瘀的根源是腎虛，在“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸中“瘀”是貫徹始終的；體現了“辨病與辨證相結合”的特色。其二，詮釋了中醫“異病同治”的治療原則。

4.1 補腎促卵沖劑治療排卵障礙性不孕作用機制 在對43種影響排卵障礙性不孕患者的因素進行Logisitc回歸和樹型分析后，調整混雜因素的干擾，發現腎虛在排卵障礙性不孕的診治中占首要地位，血瘀也是不可忽視的重要因素；Logisitc回歸證實了中醫辨證與西醫檢查存在著必然的聯系，即辨證準確，妊娠率可達96.3%。樹型分析的特點是樹型結構與臨床辨證思維很相似，根據雌激素水平和血瘀型將患者分為3組，依據腎虛型、年齡、藥物種類和不孕年限將患者的情況進一步細分得出血瘀型的地位高于腎虛型，因為對排卵障礙性不孕，血瘀的根源是腎虛。補腎促卵沖劑滋腎育陰、補腎壯陽，促使卵泡向成熟發展，是整個月經周期的關鍵。活血化瘀協助腎中陰陽轉化，起到補腎促排卵的作用[10]。

在無排卵型功血的臨床研究中，用益氣養陰、化瘀止血法治療后可減少經量達到止血、調整周期、縮短經期的作用。藥效學研究表明益氣養陰、化瘀止血調經中藥具有明顯的雌激素樣作用，能增強和維持子宮正常收縮強度和收縮頻率，對急性炎癥及疼痛具有顯著的抑制作用，同時也有較好的止血作用，并有提高機體非特異性免疫功能作用；安全可靠，無毒副作用。通過106例氣陰兩虛型功血患者臨床研究，發現“下丘腦-垂體-卵巢”軸青春期發育不成熟、更年期紊亂，與腎有密切關系，益氣養陰化瘀止血調經中藥可以提高雌孕激素水平，總有效率89.47%，證候（癥狀體征）方面優于對照組，有顯著性差異（P<0.05）。進一步驗證了益氣養陰中藥加化瘀止血，標本同治，療效顯著[11-13]。

補腎活血促卵方治療排卵障礙性不孕116例中，進一步證實了與克羅米芬相比，補腎活血促卵方治療后妊娠率有顯著性差異（P<0.05），子宮內膜比較有顯著性差異（P<0.05）。補腎活血使腎精充盈，精化陽氣，陰充陽長，陽氣內動，卵子排出，以達成功妊娠[14]。

運用循證醫學方法對補腎活血類中藥治療排卵障礙性不孕進行系統評價，分析比較后發現中藥治療組妊娠率明顯優于西藥對照組，有統計學意義；排卵率無明顯差別；中藥治療組流產率明顯低于西藥對照組，有統計學意義。證實補腎活血類中藥治療排卵障礙性不孕較西藥確有很好的療效與獨特的優勢[15]。

補腎活血中藥治療多囊卵巢綜合征導致排卵障礙性不孕的臨床研究證實，以補腎活血為主，補腎是其最關鍵的一步，佐以化痰利濕，腎之功能正常，水液代謝調暢，濕祛痰化，氣血和暢，使腎-天癸-沖任-胞宮軸間的陰陽平衡，疾病可愈[16]。endprint

4.2 補腎促卵沖劑治療排卵障礙性不孕詮釋“異病同治”治療原則 在前期研究基礎上[17-18]，采用多中心隨機雙盲雙模擬陽性藥物對照的臨床研究方法，探討補腎促卵沖劑對排卵障礙性不孕患者的有效性和安全性及其作用機制，為臨床治療提供科學依據。

選擇符合納入標準的6種排卵障礙性不孕患者349例，分為試驗組177例和對照組172例。試驗組予以補腎促卵沖劑，同時服用克羅米芬安慰劑；對照組予以克羅米芬，同時服用補腎促卵沖劑安慰劑。3個月經周期為1個療程，連續治療1～2個療程。觀察2組患者治療前后排卵率、妊娠率、卵泡發育、優勢卵泡排出與子宮內膜及血清性激素的變化。

研究方案和受試者知情同意書均通過中國中醫科學院西苑醫院倫理委員會批準（倫理批號2011XL033-2）。并在中國臨床試驗注冊中心（http：//www.chictr.org）完成注冊，獲得注冊號ChiCTR-ICR-15006657。

應用SPSS 23.0軟件進行統計分析。所有統計數據均采用雙側檢驗，P<0.05被認為所檢驗的差異性具有統計學意義。定量資料的描述采用±s，并采用t檢驗進行組間差異性比較。等級資料采用百分位數進行計算，并采用卡方檢驗、秩和檢驗進行組間差異性比較，見圖1，表3～6。結果試驗組優勢卵泡排出率69.05%，對照組70.81%，2組比較無顯著差異。試驗組妊娠率41.19%，對照組27.69%，2組妊娠率比較有統計學意義（P<0.05）。治療后試驗組優勢卵泡直徑（18.18±0.96） mm，子宮內膜厚度（9.13±1.59） mm，2組治療前后子宮內膜厚度比較具有統計學意義（P<0.05）。試驗組治療后E2有升高趨勢，FSH，LH，PRL，P，T有下降趨勢，其中E2，PRL治療前后比較有統計學意義（P<0.05）。未發現試驗藥物不良反應，安全性指標無異常。提示2組均可以促進卵泡發育及成熟卵泡排出；與克羅米芬相比，補腎促卵沖劑在促進子宮內膜的生長、提高妊娠率方面具有明顯優勢。所有受試者治療結束后檢查血、尿、便常規，肝腎功及心電圖，結果均無明顯異常。且服藥期間均未出現嚴重不良反應，僅極少數患者服藥初期有矢氣頻、大便次數增多等胃腸道反應，停藥后癥狀消失。

5 結論

通過上述病理機制、組方依據、實驗研究及臨床研究4個方面分析，繼承與創新，以中醫理論為指導，形成完善的理法方藥體系，結合現代研究方法，通過實驗與臨床研究，探討補腎活血促卵沖劑治療排卵障礙性不孕的作用機制，具體結論如下。

排卵障礙性不孕是“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸失調所致。腎為先天之本，藏精而主生殖，腎氣盛，腎精足，則腎主生殖的功能正常。卵子屬于生殖之精，腎陰、腎精是其生長發育成熟的物質基礎，腎陽的鼓動則是其排出的基本動力。如若腎精虧虛，腎陽虧乏，則卵子難以成熟及排出，進而造成排卵障礙性不孕。因此腎精的滋長是卵泡發育成熟的基礎，沖任二脈氣血的充盛和調是排卵的條件，腎陰腎陽正常的消長轉化是排卵障礙性不孕病機的關鍵之一。

因子分析法研究認為，腎陽虛的比例為65.8%（腎陽虛證占17.9%、腎陽虛兼血瘀證占37.5%、腎陽虛兼痰濕壅滯證占10.4%），腎陰虛的比例為34.1%（腎陰虛證占5.8%、腎陰虛兼血瘀證占15%、腎陰虛兼肝氣郁結證占13.3%），血瘀證占52.5%。證實排卵障礙性不孕以腎虛證為主，腎陽虛較腎陰虛所占比重大，同時顯示血瘀是病機演變過程中的重要因素，即腎陽虛證對本病的貢獻度最大，血瘀證次之。究其原因，一方面與現代女性生育年齡較晚有關，另一方面與現代生活工作習慣有關，長期缺乏體育鍛煉，飲食休息無規律，不注重防寒保暖，職場壓力大，長期情緒壓抑有密切聯系。

補腎促卵沖劑治療6種排卵障礙性不孕，臨床療效優于克羅米芬，在妊娠率、子宮內膜厚度、血清性激素方面具有明顯優勢。補腎促卵沖劑對性激素具有調節作用，FSH，LH，PRL，P，T有下降趨勢，其中E2，PRL具有顯著調節作用；能夠促進卵泡發育和子宮內膜生長，提高妊娠成功率。且安全無毒副作用。

研究發現6種排卵障礙性不孕的中醫癥狀分布總趨勢相同，腎虛血瘀的病理機制始終貫穿之中。補腎活血中藥本身不是激素，但具有多系統、多環節、多方式、多靶點的整體調控作用，能夠對下丘腦-垂體-卵巢生殖軸進行有效調動，提高卵巢對促性腺激素的反應性，增加卵巢中雌激素受體的含量，改善卵巢局部血液循環。提示臨床調節卵巢功能時，采用補腎活血藥物比單純補腎中藥療效可能更明顯，還需要進一步實驗研究加以驗證。

隨著時代的發展，國際間的交流增加，中醫藥在世界的影響日趨增大。傳統醫學的發展模式已明顯阻礙中醫藥現代化的發展。受現代醫學的影響，病證結合模式是中醫創新與發展的重要途徑。以異病同治為特色的中醫藥干預及療效評價體系推進現代醫學相關領域的發展日益受到重視。

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[責任編輯 張燕]endprint