地佐辛治療晚期卵巢癌患者癌性疼痛的臨床觀察

李蓁+張帆+盧玉蘭+蔡紅兵

[摘要] 目的 探討地佐辛、嗎啡與芬太尼治療晚期卵巢癌患者癌性疼痛的臨床效果。 方法 選取2013 年6 月—2017 年5 月期間123 例晚期卵巢癌癌性疼痛患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為地佐辛組、嗎啡組和芬太尼組，對比分析各組患者的鎮痛效率、不良反應的發生率以及生活質量的改善效果。結果 各治療組治療前后自身對照，治療后VAS 評分均低于治療前，如：地佐辛組（3.07±0.43）分 vs （7.76±1.24）分；嗎啡組（3.43±0.21）分 vs （7.52±2.01）分；芬太尼組（3.65±0.28）分 vs （7.46±1.84）分，差異有統計學意義（P<0.01）；在鎮痛效率方面，地佐辛組為 88.37%，嗎啡組為88.10%，芬太尼組為84.21%，組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。各組卵巢癌疼痛患者不良反應比較，發現地佐辛組惡心、便秘及眩暈發生率分別為23.3%（10/43），9.3%（4/43）及11.6%（5/43）低于嗎啡及芬太尼組，差異有統計學意義（P<0.05）。由于地佐辛不良反應發生率低，其生活質量的改善（88.74±4.56）分，以及生理功能（93.13±4.19）分、情感職能（91.29±5.95）分、活力（89.37±4.74）分方面均高于嗎啡及芬太尼組。結論 地佐辛與嗎啡、芬太尼治療晚期卵巢癌癌性疼痛都具備良好的鎮痛作用，但從各組患者用藥后的不良反應發生情況來看，地佐辛副作用更少，安全性更高，并且能夠有效提高患者的生活質量，值得臨床應用。

[關鍵詞] 地佐辛；嗎啡；芬太尼；晚期卵巢癌癌性疼痛；臨床效果

[中圖分類號] R979 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）10（b）-0120-05

[Abstract] Objective This paper tries to investigate the clinical efficacy of dezocine， morphine and fentanyl in treatment of advanced ovarian cancer patients with pain. Methods 123 cases of advanced ovarian cancer patients from June 2013 to May 2017 were divided into the dezocine group， morphine group and fentanyl group at random. The analgesic effects， adverse reactions， living quality of three groups were compared. Results Compared with pre-treatment， the visual analogue score of each post-treatment group were significantly decreased， such as the dezocine group was（3.07±0.43）points vs （7.76±1.24）points， the morphine group wa（3.43±0.21）points vs （7.52±2.01）points and the fentanyl group was（3.65±0.28）points vs （7.46±1.84）points， and the difference was statistically significant（P<0.01）. The analgesic effective rate of dezocine group was 88.37%， the morphine group was 88.10% and the fentanyl group was 84.21%. There was no significant difference among the three groups （P>0.05）. After treatment， the complication incidence of nausea， constipation and vertigo in dezocine group were23.3%（10/43）， 9.3%（4/43） and 11.6%（5/43） respectively， obviously lower than the morphine group and the fentanyl group（P<0.05）. Due to the fewer adverse reactions， the improvement in quality of life in dezocine group was （88.74±4.56）points， physiological function was （93.13±4.19）points， emotional function was （91.29±5.95）points and vitality was （89.37±4.74）points， higher than those in morphine and fentanyl group. Conclusion The dezocine， morphine and fentanyl can significantly relieve cancer pain and improve the quality of life of advanced ovarian cancer patients， in terms of the fewer adverse events and higher safety， dezocine is worth application and dissemination.endprint

[Key words] Dezocine； Morphine； Fentanyl； Advanced ovarian cancer pain； Clinical efficacy

卵巢癌是一種嚴重威脅婦女健康的惡性腫瘤，其發生率在婦科惡性腫瘤中居第3位，但病死率為首[1]。約70%以上的初診患者為中晚期卵巢癌，且治療效果有限，70%的患者在治療后3年內復發[2]。目前認為卵巢惡性腫瘤是具有惡性生物學特性的慢性疾病，需要進行終身管理[3]。癌性疼痛是晚期卵巢癌患者的主要癥狀，嚴重影響患者的生活質量。因而，疼痛相關的姑息治療的地位日趨重要。癌性疼痛是指由腫瘤直接或是間接引起疼痛，以及癌癥治療導致的疼痛，尤以腫瘤侵犯周圍組織、實質性臟器及空腔性臟器或壓迫神經，堵塞脈管系統；引起局部壞死、潰瘍、炎癥等引起的疼痛多見[4]。卵巢癌患者內臟痛的發生率高，主要是由腫瘤侵襲轉移或局部壓迫內臟而引起的定位不準確的深部隱痛、牽拉痛或是絞痛，但其機制尚不明確。治療上雖以藥物控制為主，然而臨床實踐中仍有較多卵巢癌患者的內臟癌痛難以得到有效控制或存在治療不足。該研究通過比較2013 年6 月—2017 年5 月期間該科室用地佐辛、嗎啡及芬太尼等阿片類藥物對123例晚期卵巢癌患者癌痛治療的效果及安全性，為臨床上晚期卵巢癌姑息治療選擇鎮痛藥物提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取2013 年6 月—2017 年5 月在該院婦瘤科住院治療的晚期卵巢癌癥疼痛患者[視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分≥4 分]123 例。年齡28～86歲（59.32±8.21）歲，VAS 評分（6.84±1.41）分。采用隨機數字表法分為地佐辛組、嗎啡組以及芬太尼組。其中地佐辛組43例，年齡（58.56±6.48）歲，VAS評分（7.12±0.97）分；嗎啡組42例，年齡（60.14±7.35）歲，VAS評分（6.79±1.03）分；及芬太尼組38例年齡（58.97±9.24）歲，VAS評分（6.89±1.56）分。各組患者例數、年齡及VAS 評分差異無 統計學意義（P>0.05）。

1.2 入選標準

納入標準：①經組織病理學或細胞病理學確診為卵巢惡性腫瘤，腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期；②VAS評分 ≥4分的中、重度以上疼痛；③癌痛均為內臟痛；④按三階梯原則，經過第一、二階梯治療效果欠佳；⑤不適宜手術、化療等治療；⑥估計生存期超過3個月。排除標準：①合并有嚴重基礎疾患或存在多器官功能衰竭；②精神異常或意識不清無法自主配合評估；③有藥物濫用史；④因各種原因自行退出者。

1.3 干預措施

運用VAS 對患者進行疼痛程度評估，評分4～7 分為中度疼痛，≥7 分為重度疼痛。評估結果：地佐辛組中度疼痛者32例，重度疼痛者11 例；嗎啡組中度疼痛者33 例，重度疼痛者9例；芬太尼組中度疼痛者30例，重度疼痛者8 例。地佐辛組患者給予地佐辛注射液（批號：13041423規格：1 mL：5 mg）每6～8 h 肌肉注射10 mg，最高劑量≤120 mg/d。嗎啡組患者給予鹽酸嗎啡注射液（批號：121015 規格：1 mL：5 mg），每6～8 h 肌肉注射10 mg，最高劑量≤90 mg/d。芬太尼組患者給予靜脈滴注0.1 mg枸櫞酸芬太尼注射液（批號：1141006、1140704 規格：10 mL：0.5 mg），每6～8 h 注射藥物1 次，最高劑量≤0.5 mg/d。如治療3 d后療效欠佳，則需改用其他治療方案。

1.4 療效評價標準

①鎮痛效果評估：利用治療前后VAS評分變化綜合評估患者疼痛程度的改善情況。如治療前后VAS下降<25%，提示治療未緩解；如VAS下降25%～50%， 提示治療輕度緩解；如VAS下降50%～75%， 提示治療中度緩解；如VAS下降>75%， 提示治療明顯緩解。該研究將中度及明顯緩解統計為有效疼痛緩解。②生活質量評估：生活質量采用健康調查問卷SF-36 量表（the MOS item short from health survey， SF-36）評價。SF-36 量表是一份身體健康情況（包括心理健康）的自測表工具，它全面從生理、心理、功能以及主觀感受等方面評價健康相關的生命質量。③不良反應評估：阿片類藥物常見的副作用如惡心、嘔吐、眩暈、便秘、排尿困難、呼吸抑制等。

1.5 統計方法

采用SPSS 17.0 統計學軟件進行統計分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，計數資料[n（%）]采用χ2 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 鎮痛效果

各治療組治療前后自身對照，治療后VAS 評分均低于治療前，差異有統計學意義（P<0.01）；而組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

地佐辛組鎮痛明顯緩解22 例，中度緩解16例，輕度緩解3例，總有效率88.37%（38/43）；嗎啡組鎮痛明顯緩解20 例，中度緩解17 例，輕度緩解4 例，總有效率88.10%（37/42）；芬太尼組鎮痛明顯緩解17 例，中度緩解15 例，輕度緩解3 例，總有效率84.21%（32/38）；各組比較差異無統計學意義（P=0.828）。見表2。

2.2 不良反應

各組卵巢癌疼痛患者不良反應比較，發現地佐辛組惡心、便秘及眩暈發生率低于其他2組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.3 生活質量比較

利用健康調查問卷SF-36 量表評估患者的生活質量，結果顯示地佐辛組患者在生理功能、情感職能、活力及生活質量方面的改善優于嗎啡組及芬太尼組，差異有統計學意義（P<0.01）。見表4。endprint

3 討論

癌性疼痛是晚期癌癥患者最常見的癥狀，嚴重影響患者的心理和生理健康，以及生活下去的信心。根據 WHO 的統計報告，全球每年約有 600 萬的癌癥新病例，每天約有 400 萬患者被癌性疼痛折磨[5]。癌痛是惡性腫瘤在其發展過程中產生的疼痛，70%以上的患者在癌癥進展期都會出現癌性疼痛，25%癌癥患者帶著劇烈疼痛離世。癌性疼痛多指腫瘤侵犯周圍組織、實質性臟器及空腔性臟器或壓迫神經，堵塞脈管系統；引起局部壞死、潰瘍、炎癥等引起的疼痛。

迄今為止，晚期卵巢癌治療效果欠佳，大部分患者在3年內復發或持續進展，癌痛是晚期卵巢癌患者主訴之一。目前雖然臨床上按照WHO 三階梯止痛原則進行癌痛規范化治療[6]，但由于晚期卵巢癌主要以內臟痛為主，且疼痛機制尚未闡明，對常規藥物反應性差，導致仍有一半以上癌痛患者接受治療后仍然劇痛，臨床上仍有必要尋求其他治療方法來減輕或控制癌性疼痛。因此，臨床上觀察不同鎮痛藥物的療效及安全性，對治療晚期卵巢癌疼痛有積極臨床價值。

阿片類止疼藥是治療癌性疼痛的常用藥物，主要包括嗎啡、芬太尼、哌替啶（杜冷丁）等。嗎啡是WHO 強烈推薦的用來治療癌痛的第三階梯用藥，屬于阿片受體激動劑，主要為中樞鎮痛，鎮痛作用可持續12 h左右，但不良反應較多，可一定程度上抑制呼吸功能，也可引發惡心、嘔吐等不良反應，導致鎮痛效果不充分，出現藥物成癮性或依賴性[7]。芬太尼同樣作用于μ 受體，鎮痛效力約為嗎啡的100 倍，并具有成癮性低、對呼吸循環影響小的優點，但其作用時效短（15～30 min）[8]。地佐辛是一種新型的強效阿片類鎮痛藥物，最新研究顯示其鎮痛活性是通過激動脊髓μ-阿片受體（MOR）和抑制去甲腎上腺素重攝取 （NRI）發揮作用， 鎮痛效果跟嗎啡相當，其成癮性或依賴性低，對呼吸系統、心血管等無明顯副作用[9]。

臨床上地佐辛多用于術后鎮痛[10]，目前亦逐漸用于癌性鎮痛[11]，但在緩解內臟痛方面的功效及不良反應尚需進一步闡明。該研究將地佐辛、嗎啡及芬太尼分別用于治療中-重度卵巢癌內臟痛，通過比較3者的療效及不良反應，來評估地佐辛在癌性鎮痛中的作用及臨床價值。

該實驗結果顯示各組治療前后鎮痛效果明顯，治療后VAS 評分均低于治療前，如：地佐辛組（3.07±0.43）分 vs （7.76±1.24）分； 嗎啡組（3.43±0.21）分 vs （7.52±2.01）分； 芬太尼組 （3.65±0.28）分 vs （7.46±1.84）分。各治療組總有效率分別為地佐辛組88.37%（38/43）；嗎啡組88.10%（37/42）；芬太尼組84.21%（32/38），但各藥物組之間療效差異無統計學意義（P>0.05）。提示就治療效果而言，3種藥物均可在臨床上有效鎮痛， 與文獻報道一致， 例如近期研究顯示對于中/重度癌痛患者，嗎啡皮下注射止痛效果迅速，首次疼痛緩解時間（34.73±9.23）min[12]， 32例患者中使用芬太尼透皮貼劑鎮痛總有效率87.50%[13]，36例患者使用地佐辛完全緩解率為30.56%，總有效率為94.44%[14]。該結果顯示3種藥物療效無明顯差異，但亦有研究以80例腫瘤患者為對象，結果顯示地佐辛疼痛緩解度優于嗎啡組（Mann-whitney U=544.5 Z=-2.254 P=0.024）[15]，這可能與給藥方式途徑、劑量以及病情有關。

在臨床上鎮痛藥物的選取，除療效外，還與藥物的不良反應密切相關。阿片類藥物的不良反應主要包括興奮嘔吐化學感受器而引起的惡心和嘔吐；嗜睡等過度鎮靜；引起膀胱括約肌痙攣導致的尿潴留；阿片類止痛藥過量和中毒引起的呼吸抑制；長時間大劑量治療導致藥物的耐受和依賴；依據抑制胃腸道的蠕動，減少膽汁、胰腺的分泌誘導的便秘等癥狀[16]。大部分的與中樞神經系統相關的不良反應，如惡心、嘔吐、嗜睡等與劑量相關，且可逐漸耐受。然而，作為阿片類鎮痛藥最常見的不良反應的便秘癥狀，是由阿片與胃腸道內μ 受體結合，抑制胃腸動力及腸液分泌，結腸傳輸減慢及排便反射抑制所致，臨床上稱之為阿片類藥物相關性便秘（opiod-induced constipation，OIC）[17]，其發生與劑量反應關系微弱，并且不會隨服藥時間的延長而改善，是限制增加阿片類藥物劑量、患者不容易接受和影響患者質量的主要因素。該研究顯示，地佐辛組便秘、惡心及眩暈等不良反應發生率為9.3%（4/43），23.3%（10/43）及11.6%（5/43）明顯輕于嗎啡組及芬太尼組（P<0.05）。其原因可能在于嗎啡、芬太尼等藥物在胃腸道的分布比例較高，如嗎啡在中樞與胃腸道系統的藥物分布比例是1∶3.4，芬太尼是1∶1.1[18]。晚期卵巢癌患者通常存在盆腹腔臟器的廣泛種植轉移，位于腸系膜及腸漿膜面的轉移瘤，導致腸道蠕動功能紊亂，患者常自覺腹脹、便秘等不適。在此基礎上給予嗎啡或芬太尼鎮痛，將明顯加重便秘、惡心等癥狀。而地佐辛有部分拮抗μ 受體的作用，因此便秘、惡心癥狀較嗎啡及芬太尼組輕微。

長期便秘會使患者感覺肛門墜脹難忍，腹脹，焦慮，從而減少或喪失對治療的信心。研究顯示病態行為、感情障礙和胃腸傳輸時間有關，與正常人相比，便秘患者伴有多種精神心理異常發生率顯著增加[19-20]。在該研究所選取的3種藥物中地佐辛由于可以拮抗μ受體，便秘、惡心等不良反應的發生率低。因而生活質量評估中在生理功能、情感職能、活力等方面地佐辛組明顯優于其他2組。同時該研究未發現3組藥物在呼吸抑制方面的差異，可能與藥物濃度及給藥次數相關，在無藥物過量的情況下，呼吸抑制的表現不明顯。

綜上所述，針對晚期卵巢癌中重度癌癥疼痛，地佐辛的鎮痛療效確切，不良反應如惡心、便秘及眩暈等明顯輕微，有利于改善患者的生命質量，值得臨床推廣使用。

[參考文獻]

[1] Balasubramaniam S， Kim GS， McKee AE， Pazdur R. Regulatory considerations on endpoints in ovarian cancer drug development[J].Cancer，2017（5）：12.endprint

[2] 韋露薇，李力.上皮性卵巢癌多藥耐藥相關信號傳導通路及其靶向藥物研究進展[J].中國腫瘤臨床，2016，43（9）：396-399.

[3] Yim GW， Eoh KJ， Kim SW，et al.Malnutrition Identified by the Nutritional Risk Index and Poor Prognosis in Advanced Epithelial Ovarian Carcinoma[J].Nutr Cancer，2016，68（5）：772-779.

[4] Candido KD， Kusper TM， Knezevic NN. New Cancer Pain Treatment Options[J].Curr Pain Headache Rep，2017，21（2）：12.

[5] Carlson CL. Effectiveness of the World Health Organization cancer pain relief guidelines： an integrative review[J].J Pain Res，2016，22（9）：515-534.

[6] Liu WC， Zheng ZX， Tan KH， et al. Multidimensional Treatment of Cancer Pain[J].Curr Oncol Rep，2017，19（2）：10.

[7] Franken LG， de Winter BC， van Esch HJ，et al.Pharmacokinetic considerations and recommendations in palliative care， with focus on morphine， midazolam and haloperidol[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2016，12（6）：669-680.

[8] Schug SA， Ting S. Fentanyl Formulations in the Management of Pain： An Update[J]. Drugs，2017，77（7）：747-763.

[9] Wang YX， Mao XF， Li TF，et al.Dezocine exhibits antihypersensitivity activities in neuropathy through spinal μ-opioid receptor activation and norepinephrine reuptake inhibition[J].Sci Rep，2017，23（7）：43137.

[10] 席文娟，趙劍秋，王靜，等.地佐辛用于術后鎮痛的研究進展[J].醫學綜述，2015（15）：2811-2813.

[11] 孫莉，徐國柱，沈黎陽，等.地佐辛注射液用于鎮痛的隨機雙盲對照臨床試驗[J].中國臨床藥理學雜志，2014（4）：312-314.

[12] 宋廣德，李浩，牛洪欣，等.嗎啡皮下持續注射給藥治療中/重度癌痛患者的療效分析[J].中國醫科大學學報，2016，45（7）：661-663.

[13] 姜衛榮，蔣士新，宋春梅，等.比較芬太尼與布托啡諾對嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者的鎮痛療效及相關指標的影響[J].中國藥房，2016，27（33）：4662-4664.

[14] 沈良剛.地佐辛與嗎啡對晚期癌痛的療效對比研究[J].當代醫學，2013（25）：113-114.

[15] 章明，嚴英，勞惠麗，等.地佐辛與嗎啡治療晚期癌痛效果比較[J].中國藥物濫用防治雜志，2012，18（5）：266-268.

[16] Krashin D， Murinova N， Jumelle P，et al. Opioid risk assessment in palliative medicine[J].Expert Opin Drug Saf，2015，14（7）：1023-1033.

[17] Mehta N， O'Connell K， Giambrone GP，et al. Efficacy of methylnaltrexone for the treatment of opiod-induced constipation： a meta-analysis and systematic review[J].Postgrad Med，2016，128（3）：282-289.

[18] 程志祥，王科明.芬太尼透皮貼劑治療癌痛的藥理特點及其臨床應用[J].中國腫瘤臨床，2013，（24）：1495-1497.

[19] Dykes S， Smilgin-Humphreys S， Bass C. Chronic idiopathic constipation： a psychological enquiry[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2001，13（1）：39-44.

[20] Yang LS， Khera A， Kamm MA. Outcome of behavioural treatment for idiopathic chronic constipation[J].Intern Med J. 2014，44（9）：858-864.

（收稿日期：2017-07-11）endprint