孤兒藥臨床試驗倫理保護的思考

張愛麗　李靜　李祎

[摘要]罕見病又稱孤兒病，治療罕見病的藥物亦稱孤兒藥。藥物臨床試驗是孤兒藥研發(fā)上市的重要途徑。鑒于罕見病患者特殊的病理特征和我國孤兒藥可及性差的困境，倫理審查既是保障孤兒藥臨床試驗受試者權益的重要手段，又是指導孤兒藥臨床試驗規(guī)范操作的道德規(guī)范。本文對孤兒藥臨床試驗方案、知情同意、隱私保護等方面的倫理保護進行探討，以期提高對孤兒藥臨床試驗倫理審查重要性的認識和關注。

[關鍵詞]罕見病；孤兒藥；臨床試驗；倫理保護

[中圖分類號] R052 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）12（b）-0171-03

[Abstract]Rare diseases are also known as orphan diseases，so drugs for rare diseases are also called orphan drugs.Drugs clinical trial is the prerequisite to the research of orphan drugs before they appear on the market.In view of the pathological characteristics of rare diseases patients and the inaccessibility of orphan drugs in China，ethical review is an important means to protect the rights and interests of subjects involved in drug clinical trials as well as a moral guarantee to regulate the procedure of clinical trials for orphan drugs.This thesis explores the ethical protection of orphan drugs clinical trial in the fields of clinical trial protocol，information consent，and privacy protection，with a view to raising people′s awareness to the importance of ethical review of clinical trials for orphan drugs.

[Key words]Rare disease；Orphans drugs；Clinical trial；Ethical protection

罕見病（rare disease）又稱孤兒病，是指患病人口比例很小的一類疾病，治療罕見病的藥物亦稱孤兒藥（orphans drugs）。世界衛(wèi)生組織定義罕見病為患病人口數(shù)占總?cè)丝跀?shù)0.65‰～1.00‰的疾病或病變。不同國家、地區(qū)和組織對罕見病的定義不同。我國尚無罕見病的官方定義，2010年中華醫(yī)學遺傳學分會建議將患病率<1/50萬或新生兒發(fā)病率<0.1‰萬的遺傳病定義為罕見病[1]。目前世界上已知的罕見病近7000種，覆蓋約3.5億人口，故罕見病并不“罕見”。在這些罕見病患者中，80%由基因缺陷所導致[2]，通常在藥物臨床試驗中，為保護受試者的權益，將基因缺陷人群排除在試驗范圍之外，局限了以罕見病為研究對象的孤兒藥研發(fā)。目前只有5%的罕見病有獲得批準的孤兒藥[3]，而國內(nèi)并不“罕見”的罕見病患者對孤兒藥需求巨大。

近年來隨著國外制訂多種激勵孤兒藥研發(fā)的政策，孤兒藥領域的研究迅猛發(fā)展；而國內(nèi)因缺乏政策指導[4]，自主研發(fā)的孤兒藥遠少于國外，因此國內(nèi)開展孤兒藥臨床試驗以滿足罕見病患者對藥物可及性的訴求。隨著罕見病藥物臨床試驗研究平臺的搭建，與之相關的基礎研究和臨床研究不斷涌現(xiàn)。相關研究者期望通過這些方法，尋找罕見病有效的治療手段，幫助罕見病患者獲得健康的權利。這些研究沖擊著對傳統(tǒng)倫理道德規(guī)范的理解。倫理審查既是保障孤兒藥臨床試驗受試者權益的重要手段，又是指導孤兒藥臨床試驗操作的道德規(guī)范。本文對孤兒藥臨床試驗方案、知情同意、隱私保護等方面的倫理保護進行探討，以期提高對孤兒藥臨床試驗倫理審查重要性的認識和關注。

1罕見病患者的特點

罕見病多見于嬰幼兒、青少年，其中不乏有成人甚至胎兒，通常多個系統(tǒng)受累，如運動系統(tǒng)受累以骨骼發(fā)育不全、肌肉萎縮為主要表現(xiàn)，患者可喪失勞動力；神經(jīng)系統(tǒng)受累可導致先天性的癡呆、難治性癲癇、智力與精神障礙等行為能力障礙表現(xiàn)；血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)受累時，患者自身體抗力低下，易感染并伴發(fā)嚴重的炎癥反應，需要接受長期或者終身的治療。罕見病常耗竭性消損生命，致畸、致殘、致死率高，嚴重危及健康和生命。罕見病患者承受著沉重的社會壓力，一方面，大部分罕見病由基因缺陷所致，與家族相關性很大，威脅患者及其后代的健康；另一方面，患者異于常人的生理表現(xiàn)和沉重的經(jīng)濟壓力遭到社會的歧視，給患者和家庭造成較大的精神創(chuàng)傷和經(jīng)濟負擔。

目前，很多罕見病通過現(xiàn)有的醫(yī)學手段無法獲得滿意療效，而參與藥物臨床試驗能夠緩解或改善疾病癥狀。在此情況下，以受試者的身份參與孤兒藥臨床試驗是罕見病患者的優(yōu)先選擇之一，并對藥物臨床試驗的效果有較高的期望。

2孤兒藥物臨床試驗的倫理思考

2.1關于試驗方案的思考

2.1.1研究對象 罕見病患者在面對研究可能治愈或改善癥狀的新療法時，出于希望得到改善或治愈的渴望，參與試驗將可能會是一種誘惑，更易被試驗所支配，其將面臨更多風險或受到更嚴重傷害的可能。倫理委員會應注意保護受試者的自主選擇權和公平權，在試驗過程中增加對研究風險的把控與防范措施。endprint

2.1.2樣本量 考慮罕見病發(fā)病率極低，基因突變特異，分布零散，且受家族遺傳性等客觀因素的限制，其研究的樣本量非計算獲得，難以符合統(tǒng)計學的要求。我國《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，孤兒藥在申請臨床試驗時，可申請減少臨床試驗病例數(shù)或免做臨床試驗[5]。孤兒藥臨床試驗的入組人數(shù)遠低于非孤兒藥臨床試驗的人數(shù)，應在方案中說明限制樣本量的客觀因素。

2.1.3嚴格的入排標準 罕見病的確診依靠執(zhí)行所有金標準的檢查，且某些金標準檢測使用的儀器設備是非常規(guī)疾病檢測所必須的高精密儀器，只有在發(fā)達地區(qū)的醫(yī)院、大型疾病/藥物研究中心和專科醫(yī)院等才具備檢測條件。只有克服依賴金標準檢測的技術手段，才能為入排標準提供依據(jù)。需要根據(jù)密切的臨床觀察，結(jié)合特殊的輔助檢查和必要的基因檢測等綜合手段來判斷受試者是否符合嚴格的入組標準，其目的是既要保證研究的可靠性，又要保障受試者的公平權益[6]。

2.1.4評估方法 為保護受試者的健康權益，同時防范研究可能帶來的風險，試驗應盡量采用無創(chuàng)且敏感的檢測方法對受試者在研究中的安全性和有效性進行評估，以避免給受試者帶來其他傷害。如罕見病中多見的遺傳代謝病，其基因突變導致代謝異常，利用高效液相色譜儀或串聯(lián)質(zhì)譜儀的分析方法，取患者尿液進行異常代謝物的檢測，不僅對疾病的診斷具有重要價值[7]，而且體現(xiàn)了對受試者的不傷害、尊重和有益的原則。

2.1.5替代指標 據(jù)孫宇昕等[8]報道，在新藥研究中，很多心血管、糖尿病等藥物的臨床試驗中選擇替代指標評價藥物的療效是可靠的。然而對于期限短、疾病發(fā)展迅速、致病程度嚴重或處于生命終末期的罕見病患者，在有限的觀察期限內(nèi)，研究者可能無法獲得足夠的終點事件以評價藥物的療效，出于保護受試者健康和安全的考慮，可選擇敏感的替代指標，既能更早地預測疾病進展，又可采取積極的預防措施延緩疾病的惡化。

2.2關于知情同意的思考

罕見病患者常為嬰幼兒、孕婦、胎兒，部分伴有精神障礙或意識障礙。在獲取知情同意時要使受試者充分知情，為使受脅迫或不當影響的干擾最小化，應尊重受試者的自主選擇權[10]。對具有知情同意能力的受試者應根據(jù)其意愿，自主選擇是否自愿參加研究，非強迫或誘惑罕見病患者參與臨床試驗；對無知情同意能力的潛在受試者，必須尋求該受試者的法定代理人完成知情同意；或被認為無知情同意能力的患者已經(jīng)做出是否參加研究的決定時，除了其法定代理人同意外，研究者還應尊重此潛在患者的意見[9]。根據(jù)不同自主行為能力，完成符合倫理準則的知情同意過程，最大限度地保障受試者的權益。

因罕見病多由遺傳因素引起，家族譜系的研究具有科學價值，通常依靠產(chǎn)前診斷、基因檢測等手段收集家系的數(shù)據(jù)。當對可識別個體身份、性別或通過樣本與受試者可取得聯(lián)系的生物標本進行研究時，應告知受試者隱私保護的措施，如已將生物標本用代碼標識，應限制訪問數(shù)據(jù)庫權限，且必須獲得受試者或法定代理人的知情同意才可進行相關的遺傳學研究[10]。當采用基因檢測方法進行研究時，應告知受試者或其法定代理人有決定是否知曉基因檢測結(jié)果的權利，如當研究涉及性染色體連鎖的遺傳疾病時，孕婦可進行染色體檢測，以鑒定胎兒是否具有遺傳缺陷。往往檢測結(jié)果可確認胎兒性別，無論胎兒的性別是男還是女，都應該享有公平權、生命權和健康權，此時如何保障胎兒的權利成為一個復雜的倫理難題[10]。當涉及家系的研究時，鑒于家系的生物標本不僅具有個人專屬權、控制權，還關系到家族其他成員的權利，如何獲得家系生物標本使用的知情同意，需要協(xié)調(diào)解決生物標本的個人專屬權與家族共有權的問題[11]。

2.3關于隱私保護的思考

2.3.1研究結(jié)果的公開 罕見病的研究涉及民族、種族、宗教信仰、社會經(jīng)濟背景等方面，研究結(jié)果的導向性可能對相關人群的利益帶來風險。研究者在解讀數(shù)據(jù)和發(fā)布結(jié)果時，應遵守不傷害、隱私保密的原則，在征得受試者的同意后，以一種尊重所有各方相關利益的謹慎方式發(fā)表研究結(jié)果，確保隱私得到保護，避免結(jié)果的公開對受試者產(chǎn)生不良影響。研究者或可以選擇不公開研究結(jié)果，但應指出查詢研究結(jié)果的途徑[9]。

2.3.2人類遺傳資源的使用 罕見病的研究不乏需要通過分子生物技術，提取生物樣本和遺傳物質(zhì)等人類遺傳資源進行研究。人類遺傳資源承載著豐富且具有可身份識別的遺傳信息，對人類資源的使用涉及受試者的人身權和隱私權等問題。進行罕見病家系研究時，可能導致他人或社會對受試者或其群體產(chǎn)生偏見或歧視[11]，因此應本著保護隱私、知情、無傷、公平、正當?shù)脑瓌t獲取和使用人類遺傳資源，以編碼、匿名等形式切斷個人身份信息與人類遺傳資源的關聯(lián)性，防止被有經(jīng)濟厲害關系的第三方利用。

3討論

孤兒藥臨床試驗是為了實現(xiàn)罕見病患者群體公平權和健康權開展的研究，這類新藥的研究也面臨著臨床療效不確定的高風險。但是，不能為了保護受試者的權益而阻礙臨床試驗研究的發(fā)展，也不能盲目地為了研究的利益而損害受試者的權益[12]。以尊重、有益、公平、保護的倫理原則，認識孤兒藥臨床試驗方案的特點，嚴格地篩選受試者，保護其隱私，秉持有益最大化，風險最小化，用倫理保護為研究提供一道安全保障。

孤兒藥臨床試驗是孤兒藥研發(fā)上市的重要途徑。鑒于罕見病患者特殊的病理特征以及我國孤兒藥可及性差的困境，擁有罕見病研究條件的研究機構(gòu)、申辦者建立數(shù)據(jù)監(jiān)測安全委員會、倫理委員會高度關注受試者的風險與受益、研究者積極處理研究事件，其緊密協(xié)作將為罕見病人群參與藥物臨床試驗的健康權益提供有力保障。或許當罕見病有可及的治療方案時，罕見病患者或?qū)⒊蔀槠胀ǖ幕疾∪巳海@樣的結(jié)局需要孤兒藥研發(fā)和倫理保護予以支撐。

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（收稿日期：2017-09-27 本文編輯：祁海文）endprint