孤立性肺結節良惡性危險因素研究進展

鄭麗欽，林群英

孤立性肺結節（solitary pulmonary nodule，SPN）是一類直徑≤3 cm的結節，表現為單一的、邊界清楚的、影像不透明、周圍為含氣肺組織包繞的病變，且無肺門增大、肺不張或胸腔積液的表現［1］。早期的結節很微小，因此不足以對肺組織的結構及功能造成很大的影響，而大多數患者可無任何臨床表現。形成SPN的病因錯綜復雜，其中20%～40%為惡性腫瘤［2］。目前可以通過無創檢查如：X線、CT、正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）等和有創檢查如：纖維支氣管鏡刷檢與活檢、CT引導下經皮穿刺活檢、胸腔鏡取活檢病理診斷等來鑒別SPN的性質。表現為SPN的肺癌通常是早期的，具有良好的預后，因此，如何對SPN進行更準確、非侵入性、診斷性檢測的需求和期望越來越高。為避免漏診或延遲診斷為肺癌，本文對SPN良惡性相關因素做如下綜述。

1 年齡

一般情況下，患者年齡越大，SPN惡性的可能性就越大。SWENSEN等［3］報道了SPN惡性病變率與年齡的增長有關，并且是肺癌的獨立危險因素。YANG等［4］建立了一項關于中國人群SPN惡性危險因素預測模型的大樣本研究，結果顯示年齡是惡性SPN的危險因素，同樣的結果在Brock模型中得到證實［5］。

2 性別

2012年全球癌癥統計數據顯示約有180萬新發肺癌病例，約占癌癥總數的13%，其中肺癌是男性最常見和癌癥死亡的主要原因，在女性中，肺癌是發達國家癌癥死亡的主要原因，也是發展中國家癌癥死亡的第二大原因［6］。中國女性盡管吸煙率較低，但其肺癌的發病率（每10萬女性中約有20.4例）高于部分歐洲國家女性，這可能與不通風的燃煤灶和烹飪引起的煙霧所造成的室內空氣污染有關［7］。在亞洲，肺結節的評估指南中同樣提到了室內外空氣污染，以及女性非吸煙者的高腺癌發病率［8］。GóMEZ-SáEZ等［9］通過 X 線 /CT觀察是否具有SPN的患者在隨訪18個月后或直到被診斷為肺癌，這項評估肺癌風險的前瞻性研究發現男性有較高的肺癌風險，這可以通過吸煙習慣和結節特征來解釋，但經過多變量分析后，性別不再與癌癥相關。而在YANG等［4］建立的預測模型與Brock模型［5］中發現，女性可作為惡性SPN的預測因子。性別能否成為判斷惡性SPN的獨立危險因素，有待進一步的臨床大樣本研究。

3 血清腫瘤標志物

常見的肺癌腫瘤標志物包括：癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）和細胞角蛋白片段21-1（CYFRA21-1）。血清微小RNA（miRNA）是可用于篩選癌癥的新型腫瘤標志物［10］，為肺癌的早期診斷提供了新的途徑。GENG等［11］研究發現5種血漿miRNA（miR-20a、miR-145、miR-21、miR-223和miR-221）是可以用作非小細胞肺癌（NSCLC）早期篩選的生物標志物。LI等［12］探索miRNA區分良惡性肺結節的價值，并將其與CEA、NSE和CYFRA21-1進行比較，研究表明惡性肺結節患者血清miRNA-21-5p和miRNA-574-5p水平明顯高于良性肺結節患者，聯合檢測CEA、CYRFA21-1、miRNA-21-5p和miRNA-574-5p可顯著提高區分良惡性結節的準確性。劉慧等［13］評價CEA、CYFRA21-1、NSE在肺癌診斷中的價值，研究發現三者的檢測有助于肺癌的診斷，且聯合檢測更優，對于良惡性肺結節的鑒別、有無轉移以及惡性病變的不同病理類型及分期具有一定的意義。

4 CT影像學特點

4.1 結節大小 YANG等［4］研究顯示，結節大小是惡性SPN的危險因素，與既往的模型相似［3，5］。結節為3～4 mm的患者隨訪期間未發生肺癌，＞4～8 mm和＞8～12 mm的患者發生肺癌的風險分別為1.5%和3.4%［9］。當結節＞8 mm時，肺癌風險增加［9，14］。SHI等［15］報道結節≤ 10 mm 和 ＞10 mm 惡性概率分別為47.4%和70.1%。國際肺癌研究協會在最新肺癌TNM分期標準修訂研究計劃中強調了腫瘤大小與預后有關［16］，有文獻報道在T1a期NSCLC中純實體結節≤20 mm和21～30 mm者5年生存率分別為86.1%和78.1%（P=0.027 4）［17］，因此SPN的大小應盡早進行評估。

4.2 結節位置 目前結節位置與SPN良惡性的關系仍不明確，上葉是惡性結節常見的位置［3，5，8，14］，其原因可能是此部位更易吸入更多致癌物［18］。而YANG等［4］的研究模型發現上葉位置不是惡性結節的危險因素，這與Mayo和Brock模型中惡性結節危險因素的結果相反［3，5］，可能原因與中國肺結核患病率高，且主要累及上葉有關［8］。AHN等［19］研究發現惡性概率較低的非鈣化性肺結節分布靠近肺裂。而LI等［12］研究結果表明肺結節的分布差異在良惡性鑒別中無統計學差異，可能與樣本量小有關。

4.3 結節內部結構

4.3.1 支氣管充氣征（air-bronchogram） 支氣管充氣征定義為透亮的支氣管影出現在病變的肺組織區域中。龔擁軍等［20］探討支氣管充氣征的分型發現，青枝型和擴張型多見于肺部炎性病變，而枯枝型常見于肺部惡性結節。于瀚宇等［21］調查分析顯示良性病變組支氣管充氣征構成比大于惡性組，此征象常見于以滲出改變為主的疾病，如感染性疾病。LEE等［22］分析153例肺腺癌患者定量的CT特征，結果顯示支氣管充氣征更頻繁地出現在錯義突變的外顯子21上。DAI等［23］認為支氣管充氣征的存在提示表皮生長因子受體（EGFR）突變的激活，此基因與NSCLC中針對性的靶向藥物有關。目前此征象對鑒別肺結節的良惡性，尚有爭議。

4.3.2 磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO） GGO在CT圖像上是一種非特異性的表現，可由肺組織內出血、炎性滲出或腫瘤等病變而形成，可表現為局部云霧狀的密度改變，同時又可見分布在其中的血管［24］。王自立等［25］研究發現局限性磨玻璃結節（focal ground-glass nodular，fGGN）可根據結節的大小、形態、邊緣、周圍改變等特點對病灶的良惡性進行進一步判斷。AOKI等［26］發現具有GGO表現的肺腺癌通常有EGFR的改變，固體成分的增加可能與TP53改變有關。當純磨玻璃結節（pGGN）直徑＞15 mm或者CT值＞-472 HU時，更傾向于侵襲性腺癌［27］。BERRY等［28］分析了切除GGO的123例cN0期肺腺癌的存活率，無GGO和1%～25%GGO成分的患者5年總生存率分別為64.5%和86.7%。HATTORI等［17］回顧性評估了GGO成分在497例臨床T1a期侵襲性NSCLC患者存在的意義，根據結節所含的實體成分比（CTR）分為部分實體（以GGO成分占優勢0.50≤CTR＜0.75，n=115和以實體成分占優勢0.75≤CTR＜1.00，n=62）和純實體（CTR=1.00，n=320）兩組，5年總生存率有差異，分別為95.3%和82.7%，而以GGO成分占優勢和以實體成分占優勢的部分實體組中，其5年生存率相當，分別為95.3%和96.8%。而GóMEZ-SáEZ等［9］研究并未發現20%部分固體結節與14.3% GGN進展到肺癌有差異。因此對GGO需進行全面的評估，有助于判斷疾病的預后。

4.3.3 空泡征（vacuole sign） 空泡征指直徑＜5 mm的氣腔密度影，常見于肺癌中［29］。MA等［29］發現具有空泡征的T1期NSCLC患者，其5年生存率為72.09%。SHI等［15］發現隨著SPN從小到大病變進展期間，在早期首先檢測到空泡征，其次是毛刺征，并且二者均是惡性SPN的危險因素。同樣也在么娜等［30］研究中發現惡性結節中含有空泡征的比例明顯高于良性結節。在T1a期肺腺癌（＜2 cm）若出現空泡征提示可能是浸潤性腺癌［31］，但在LEE等［32］研究中并未發現空泡征與浸潤前病變及浸潤性腺癌相關聯。

4.4 結節邊緣結構

4.4.1 分葉征（lobulation） 從視覺上看，分葉征是出現在圓形或橢圓形病變邊緣的壓痕。通常與惡性病變有關，但也可出現在25%的良性結節中［33］。SWENSEN等［3］報道了分葉征是惡性結節的獨立危險因素，陽性預測值高達88%～94%。而在Herder模型中得出相反的結果［34］。崔軍勝［35］根據CT征象上結節單個分葉的弧弦距與弦長比值的大小將分葉深度分為3類：弧弦距/弦長比值≥2/5為深分葉，弧弦距/弦長比值=3/10為中分葉，弧弦距/弦長比值≤1/5為淺分葉，結果顯示≤3 cm的周圍型SPN的CT征象上，深分葉常見于小肺癌，良性者則未見，但在2 cm左右的淺分葉小結節中，均可見于良惡性結節。YANG等［4］發現分葉征和毛刺征均是惡性結節的邊緣特征，且分葉征比毛刺征更具有惡性的風險。LEE等［32］認為分葉征在浸潤型肺腺癌中比癌前病變（非典型腺瘤樣增生、原位腺癌）明顯，并且在兩者間的分布差異明顯（P＜0.05）。

4.4.2 毛刺征（spiculation） 毛刺征也可稱為放射冠，見于結節與肺實質的交界面，其邊緣可呈現程度不一的棘狀或毛刺樣突起。毛刺11～20 mm是SPN的危險因素，而分葉＞20 mm是SPN的危險因素，表明毛刺征的出現早于分葉征［15］。在Mayo和Brock模型中，毛刺征是惡性結節的危險因素之一［3，5］。陳相猛等［31］認為毛刺征的出現提示肺結節（≤2 cm）可能是浸潤型腺癌。LEE等［32］研究發現毛刺征在浸潤前病變及浸潤型腺癌中的分布無差異。而在肺炎性假瘤中同樣也可出現毛刺征，多表現為粗長毛刺［36］。毛刺征與結節良惡性的鑒別需全面評估，否則易發生誤診。

4.4.3 血管集束征（vascular aggregation） 病灶纖維化是血管聚集征的病理基礎，結節伴有少量小血管受累和對結節的侵襲，血管周圍中斷常為惡性的表現，SHI等［15］認為血管集束征是診斷惡性SPN的標志之一。么娜等［30］報道了當肺結節出現血管集束征時，結節惡性的概率較大。蔣彬等［37］認為血管集束征在良惡性肺結節之間僅有統計學差異，但并不是判斷SPN良惡性的獨立危險因素。因此血管集束征鑒別肺結節良惡性尚存在爭議。

4.4.4 胸膜凹陷征（pleural indentation，PI） PI又稱為“尾征”，其病理基礎是部分腫瘤細胞或組織與患者的胸膜出現局部粘連，從而引起胸膜凹陷的發生［38］。蔣彬等［37］認為PI常提示臟層胸膜受腫瘤侵犯，當SPN出現此征象應高度懷疑惡性腫瘤的可能。SHI等［15］研究發現良惡性肺結節中PI發生率有差異，但并未成為診斷惡性肺結節的危險因素。PI的出現可能與T1a期肺腺癌相關［31］，而LEE等［32］認為此征與浸潤前病變及浸潤性腺癌無明顯相關性。CHU等［39］研究發現約67.4%的肺癌患者出現PI，對于胸膜而言，肺癌通常引起輕度增厚，而炎性病變由于局部炎癥的浸潤，導致明顯增厚。4.5 結節鈣化（nodule calcification）/衛星病變 SHI等［15］認為結節鈣化和衛星病變是肺結節的保護性因素。當結節鈣化呈中心型、片狀或者爆米花樣時，常提示良性病變［40］。而當結節鈣化呈偏心性時，應警惕惡性變的可能［41］。王秋萍等［42］研究發現良惡性肺結節的鈣化模式不同，惡性肺結節的鈣化模式常以孤立的、散在的，不易被肉眼觀察；而良性鈣化者以連續的、成片的，易被肉眼檢出。衛星病變是點狀或線狀高密度影分散在肺結節的周圍，以增生、鈣化和纖維化病變為主。當病變周圍有衛星病變時，良性病變的概率就會增加［15］。雖然肺癌也可能發生結節鈣化，但以＞5 cm的鈣化多見［43］。對于＜3 cm的肺結節，鈣化結果更可能與良性病變相關［15］。

5 吸煙史

長期以來，煙草的使用一直是導致過早死亡的主要原因，造成全世界約9%的人死亡。而在發展中國家如中國和印度，其人口數眾多，正處于煙草流行的早期階段［44］。全球約1/4的肺癌患者不吸煙，其中女性和男性分別為53%和15%［45］。有文獻報道在非吸煙女性患者中雌激素受體（ER）基因的單核苷酸多態性（SNP）與發生肺腺癌的風險相關，ER基因SNP和激素替代治療的聯合應用在肺腺癌風險評估中突顯了在肺癌發生過程中基因與環境相互作用的重要性［46］。吸煙者中常發現惡性SPN，而這些結節與原發性肺癌相關［14］。GóMEZ-SáEZ等［9］同樣報道了在SPN患者中吸煙者和既往吸煙者比非吸煙者的肺癌風險高（P＜0.001），并且吸煙習慣（當前和既往吸煙者、非吸煙者）可作為SPN患者肺癌的預測因素。佘暉等［47］研究結果顯示吸煙與否、吸煙總量及吸煙者戒煙與否與SPN良惡性關系不大。

6 既往腫瘤史

在癌癥患者中常發現SPN，這些病變通常被認為是肺轉移，但對于一些有肺癌危險因素如煙草暴露的患者，新發的SPN并不總是代表轉移［14］。BELLIER等［14］通過胸腔鏡切除140例癌癥患者的SPN發現，50%的SPN是肺轉移，26%的SPN是原發性肺癌。RENA等［48］報道了131例既往有腫瘤史的SPN患者，結果顯示轉移性疾病、原發性肺癌和良性疾病分別占49%、44%和7%。YANG等［4］研究發現既往腫瘤史是惡性SPN的危險因素。而蔣彬等［37］認為既往腫瘤史與良惡性肺結節之間無明顯相關性。

7 其他因素

倍增時間（doubling time）是指肺結節體積增長1倍（或直徑增長約26%）所需的時間。大多數的固體結節＜100 d，而惡性結節倍增時間為20～400 d，表現為GGN增長速度可能會更慢，倍增時間快提示可能存在炎癥或感染［8］。胸腔內淋巴結腫大可能是區分肺結節良惡性的另一個有用的特征。局灶性炎性病變通常僅顯示肺門淋巴結腫大，而在肺癌中檢出縱隔淋巴結病變通常是由于轉移。此外，還應考慮患者的臨床癥狀如咳嗽、咳痰、咯血、胸悶等，盡管這些癥狀不具有特異性。研究發現大量炎性病變患者的胸部癥狀明顯高于肺癌患者［39］。雖然在無癥狀的肺癌患者中通過胸部X線檢查仍可檢測到約10%，但大多數患者在確診時均有癥狀，這些癥狀可能與轉移有關［49］。而蔣彬等［37］研究發現臨床癥狀在肺結節良惡性的鑒別中并沒有明顯差異。

8 展望

目前，肺癌仍然是世界范圍內癌癥死亡的主要原因［50］，故SPN的早期診斷和鑒別變得越來越重要。現階段，無論是基于臨床評估還是使用惡性腫瘤預測模型對于SPN患者均有輔助診斷意義。也有學者應用計算機等設備開發全新的軟件來獲取SPN的全方位信息，以便更好地判斷SPN的良惡性［51］。推進SPN良惡性的鑒別需要持續的臨床和基礎研究，來輔助實踐和治療，并在各個學科的帶動下，不斷完善SPN的指南。此外，對于患者的教育同樣具有挑戰性，未來需要更多創造性的新策略來推動全國的健康行為，并有效地傳播現有的癌癥控制知識。

作者貢獻：鄭麗欽進行文獻收集、整理，撰寫論文；林群英負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

數據庫：PubMed、Science Direct、萬方數據知識服務平臺、中國知網；關鍵詞：solitary pulmonary nodule、lung neoplasms、risk factors、孤立性肺結節、肺結節良惡性、肺腫瘤、危險因素；檢索時間截至2017年8月。

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