帕金森病吞咽障礙的研究進展①

黃佩玲，方伯言，公維軍

1.首都醫科大學北京康復醫學院，北京市100144；2.首都醫科大學附屬北京康復醫院，北京市100144

帕金森病是臨床上較常見的神經變性性疾病，其病理機制主要為黑質多巴胺能神經元丟失和路易小體形成[1]。帕金森病臨床表現可分為靜止性震顫、肌強直、動作遲緩及姿勢平衡障礙的運動性癥狀和感覺異常、睡眠障礙、自主神經功能紊亂、神經精神異常及行為障礙等非運動性癥狀[2]。吞咽障礙是常見的非運動性癥狀，可發生在帕金森病病程的任何時期[3]，發生率高達82%，但主觀評估的發生率僅為35%，隱性吞咽障礙患者所占比例較高[4]。隨著病情發展，隱性吞咽障礙會發展為顯性吞咽障礙，嚴重程度不斷進展。嚴重的吞咽障礙可導致患者營養不良、社交障礙、焦慮抑郁，更為嚴重的是吞咽障礙增加誤吸風險，進而增加吸入性肺炎風險，可導致帕金森病患者死亡，是帕金森病患者預后的不良因素[3,5]。鑒于吞咽障礙對帕金森病患者預后的重要影響，本文綜述帕金森病患者吞咽障礙的發病機制、診斷評估及康復治療等方面的研究進展，以提高康復醫師和康復技術人員對帕金森病吞咽障礙的重視。

1 發病機制

帕金森病發生吞咽障礙的機制尚不明確。有研究者認為，吞咽中樞和外周神經肌肉受累的多巴胺能和非多巴胺能機制受損參與了帕金森病吞咽障礙的發生發展[6]。

Suntrup等[7]的研究發現，在中樞神經系統，帕金森病患者吞咽皮層激活程度顯著降低，發生吞咽障礙時降低程度更顯著；存在吞咽障礙的患者不發生中樞激活高峰向運動區外側、運動前區外側、頂葉側下轉移；因此，帕金森病吞咽障礙與延髓及其他高級中樞調節功能異常有關。腦干和大腦皮質屬于非多巴胺能神經系統。Lee等[8]發現，伴有吞咽障礙的帕金森病患者中樞膽堿能活性下降。而帕金森病以中腦黑質多巴胺能神經元丟失和路易小體形成為主要特征，多巴胺能機制在吞咽障礙中發揮重要作用。臨床觀察到的多巴胺類藥物治療可緩解或加重吞咽障礙，以及腦深部電刺激(deep brain stimulation,DBS)對吞咽障礙的影響均說明了這一點。相關研究也進一步驗證這一點。如研究發現多巴胺藥物治療對帕金森病吞咽障礙改善起重要作用，對各個階段、不同程度吞咽障礙，波動性和伴異動癥的吞咽障礙有療效[9]。有研究發現，DBS可改善帕金森病患者的吞咽障礙[10]；但也有研究發現，單側刺激丘腦底核可使原有的吞咽問題加劇[11]。另外，在帕金森病早期，與吞咽反射有關的孤束核和疑核卻很少累及[12]，與此相反，帕金森病吞咽障礙的患者咽反射啟動異常十分常見[8]。處于亞臨床狀態的帕金森病吞咽障礙患者可能通過皮層激活范圍及興奮性的適應性改變代償性吞咽功能，但隨著疾病進展，這種適應性改變無法代償，從而表現明顯的吞咽障礙。

在吞咽相關的外周神經-肌肉研究中，研究者也發現異常。如帕金森病患者支配咽喉肌的神經軸突內及神經肌肉接頭處存在α-突觸核蛋白沉積[13]，咽、喉感覺神經均存在α-突觸核蛋白的沉積，伴吞咽障礙者沉積情況更嚴重[14]。

吞咽和呼吸功能密切聯系。聲門下的機械感受器將壓力刺激傳入各級吞咽中樞，中樞控制和調節吞咽肌肉的收縮程度，進而完成吞咽過程。正常的呼吸吞咽模式為呼氣-吞咽-呼氣[15]，帕金森病患者呼吸模式多為吸氣-吞咽-吸氣，異于常人[16-17]。吞咽-吸氣模式比例高的帕金森病患者，誤吸風險非常高[18]?；谠摍C制而提出的EMST可明顯改善帕金森病吞咽障礙[19]，反向說明呼吸對帕金森病吞咽障礙的重要作用。

2 臨床表現

在帕金森病患者中，吞咽障礙起病隱匿，可發生在帕金森病病程的任何時期，與疾病的嚴重程度無關[3]。

在帕金森病早期階段，95%～100%患者存在吞咽障礙，多為亞臨床狀態，患者不易察覺；當患者主觀發現吞咽異常，大多發展為中重度[4]。帕金森病患者的吞咽障礙呈現進行性進展，在出現運動癥狀的平均10～11年后進展為嚴重的吞咽障礙[20]。帕金森病以吞咽障礙為起病表現的非常少見[21]。

帕金森病患者吞咽各時期均可出現功能障礙，個體差異大。各時期吞咽異常各有特點，又相互影響。各時期吞咽障礙并非單獨存在，而是混合出現，共同特點是運動模式異常和協調性降低，具體表現為：口腔期運動速度減慢，幅度減小，協調性變差[22]。舌肌運動異常在口腔期吞咽障礙十分突出，體現為啟動困難或延遲、輸送速度減慢、水平運動幅度變小、運動模式異常和協調性變差等[12]。咽期存在反射啟動延遲，吞咽時間延長，舌根、咽縮肌收縮不全，舌骨前移不充分，舌骨運動不穩定，喉上抬不足，喉前庭關閉異常，會厭折返延遲，會厭運動范圍變小[12]，機械感覺減退[23]。食管期出現食管上括約肌松弛障礙、開放不足，食管有效蠕動減弱、輸送減慢、食管反流和食管下括約肌開放延遲等[24]。這些異常在吞咽濃稠的食團時更明顯，可導致食物殘留、滲透、反流、誤吸等異常增多。

3 診斷與評估

目前，臨床中常用吞咽障礙問卷(Swallowing Disturbance Questionnaire,SDQ)和慕尼黑帕金森病吞咽障礙測試(Munich Dysphagia Test-Parkinson's Disease,MDT-PD)進行帕金森病吞咽障礙的初篩，其敏感性分別為80.5%、81.3%，特異性分別為82%、71%。前者涵蓋常見的口腔期(5個問題)、咽期(10個問題)吞咽障礙的癥狀，能判斷吞咽障礙的嚴重程度，是發現早期帕金森病吞咽障礙的有效手段，缺點在于未能涵蓋食管期吞咽障礙；而后者能通過口咽期癥狀、飲水、進食情況等發現患者的營養狀況和輕微甚至無誤吸風險的口咽吞咽障礙，可以在帕金森病吞咽障礙患者癥狀波動等特殊情況時評估患者吞咽功能[25-26]。

在帕金森病的調查問卷中，非運動癥狀問卷(Non-motor Symptoms Questionnaire,NMSQ)僅有一個關于吞咽障礙的問題，即關于胃腸道部分的題目“吞咽食物或飲水時感到困難或嗆咳”，可以提示存在吞咽障礙的可能性，但區分率僅為27%[27]。這一比例甚至低于Meta分析中35%的主觀患病率，表明NMSQ低估了帕金森病吞咽障礙發生率[4,28]，因此只能用于癥狀篩查，不能用于嚴重程度的判斷。統一帕金森病評定量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale,UPDRS)也存在類似的不足[25]。

吞咽造影檢查(Videofluoroscopic Swallowing Examination,VFSE)和內鏡吞咽檢查(Videoendoscoptic Swallowing Study,VESS)被認為是評價吞咽障礙的金標準[29]。臨床常用的VFSE可直接觀察吞咽各個時期，觀察是否有食物或液體的誤吸、反流、殘留，但X線對被檢查者身體可能存在損傷，不宜反復多次進行；檢查前需吞咽含造影劑的食物，存在吸入性肺炎的風險，對吞咽障礙嚴重的患者不適用；同時可能被患者拒絕。另外其不能對舌震顫、食物滯留、誤吸等癥狀及吞咽時喉異常進行量化分析。動態吞咽造影分析軟件能進行定量分析，發現吞咽細微變化，預測誤吸風險[30]。利用VFSE定量分析研究帕金森病患者吞咽情況的研究報道稱，該方法能實現帕金森病患者吞咽情況的個體化評估[31]。VESS可目測咽期聲帶的功能、咽食物滯留情況、吞咽前后誤吸情況等，但在評估咽反射時管腔堵塞，不能觀察食團的基本運動情況，同時對咽期檢測不全面。但是與VFSE相比，其可在床邊進行，對晚期臥床和處于關期的帕金森病患者吞咽評估具有獨特優勢[32]。

此外，高分辨率測壓可檢測帕金森病患者并發的食管吞咽障礙，甚至可以識別帕金森病的隱性吞咽障礙[24]。肌電圖可對吞咽障礙患者進行客觀、定量診斷和隨訪，區分自發吞咽和主動誘導吞咽，這在不合作帕金森病患者如昏迷、癡呆患者和晚期患者口咽吞咽障礙的評估中十分重要[33]。

4 康復治療

盡管帕金森病的康復治療提倡早期、長期干預，并根據患者自身情況和病情發展及時調整干預方案[34]。但是目前臨床對帕金森病吞咽障礙的康復治療，多根據臨床癥狀選擇方案，缺乏對帕金森病患者吞咽障礙系統化管理。需要注意的是，帕金森病隱性吞咽障礙和輕度吞咽障礙未能引起足夠的注意，得到及時的治療[4]。吞咽障礙的干預措施包括藥物治療、DBS、吞咽訓練、經顱磁刺激。

藥物治療主要是服用多巴胺類藥物，對各個階段均有效，尤其是口腔階段，對輕中度吞咽障礙的治療效果優于重度[9]；另外，其對波動性和伴異動癥的吞咽障礙也有療效[9]。

在DBS治療方面，關于帕金森病吞咽障礙治療的臨床資料較少，處于探索階段。Troche等[10]認為，刺激丘腦底核、內側蒼白球(globus pallidus interna,GPi)臨床治療效果存在爭議：患者自覺吞咽功能改善，但客觀性檢查未發現證據。三項分別包含11例、14例、18例帕金森病患者的單側丘腦底核DBS研究中均發現，患者主觀感覺吞咽功能改善，但VFSE、VESS檢查未發現相關改善[35-37]。其他研究顯示不同的結果。在一項對7例凍結步態伴吞咽障礙的帕金森病患者行單側丘腦底核DBS治療的隨機雙盲研究中發現，60 Hz刺激與130 Hz相比，誤吸頻率明顯減少57%(VFSE)，主觀吞咽障礙減少80%(吞咽問卷)[38]。Termsarasab等[39]在對1例存在異動癥及輕度吞咽障礙的晚期帕金森病患者行雙側丘腦底核DBS后發現，不同電壓下吞咽功能可以有相反的改變，高電壓時吞咽障礙改善，而低電壓時加重。因此，低頻、高壓將成為帕金森病伴吞咽障礙患者進行DBS調控的重要考量。單側刺激丘腦底核可加劇吞咽異常情況，單側刺激GPi對患者的吞咽功能影響不明顯，無治療意義[11]。這為帕金森病伴吞咽障礙患者治療方案位點的選擇提供參考意見。

綜上所述，進行DBS治療需考慮患者吞咽狀況，以個體化為原則，綜合選擇位點(單側還是雙側，丘腦底核還是GPi)、頻率、電壓，選擇更具針對性的治療方案，治療效果可能更理想。

在吞咽訓練方面，目前得到認可的有Lee Silverman發音治療(Lee Silverman voice treatment,LSVT)、呼氣肌強度訓練(expiratory muscle strength training,EMST)和生物反饋治療[19,40-41]。LSVT技術針對帕金森病患者嗓音異常問題，注重高強度的聲帶訓練及改善患者對于發聲力度的自我感知能力，具有長期療效。此外，帕金森病患者的構音障礙與吞咽異常存在相關性，因此，LSVT除了改善發音異常，還可以改善吞咽障礙[40]。EMST和生物反饋治療對其有效，且療效得到證實。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗提供Ⅰ類證據，60例帕金森病患者進行EMST 4周后，經VFSE測得滲透吸入量減少，其吞咽障礙得到改善[19]。在另一項隨機對照試驗中，42例吞咽障礙患者隨機完成經內鏡的生物反饋或常規吞咽治療。其中，前者的口腔食物殘留較后者明顯減少[41]。

另外，針對晚期及存在認知異常的帕金森病患者，相當一部分需要他人喂食，不恰當的喂食方式易導致誤吸，而之前的LSVT、EMST以及生物反饋治療對該類患者作用較差。因此，對該類患者吞咽方式的管理，如改變進食方式和進行呼吸道保護手法訓練等，尤為重要[42]。

經顱磁刺激具有無痛、無損傷、操作簡便及安全可靠等優點，多年來這一技術不斷更新并應用于臨床。研究表明其對治療帕金森病吞咽障礙有效，但仍需大樣本數據的支持[43]。

5 總結與展望

吞咽障礙是帕金森病患者管理的重要方面。早期識別、及時處理、預防相關并發癥將有利于改善患者生活質量，降低吸入性肺炎發生率，挽救生命。但目前帕金森病相關吞咽障礙診斷率較低，患者和相關科室醫師均未能提高警惕，且治療尚未能形成一套成熟的方案。相關康復手段循證醫學證據不足。對帕金森病相關吞咽障礙機制的探討，制定相關適宜量表協助診斷，提出早期、長期、個性的治療原則，發展發音治療、呼吸肌強度訓練、內鏡輔助下生物反饋的新技術等，學術界已為此做出大量的努力，取得一定成果。未來對帕金森病相關吞咽障礙的不斷深入研究，能更加有效地幫助這一部分患者。