腦損傷后意識障礙患者音樂治療的研究進展①

張小年，張曉穎，張悅，翟曉雪，尹群輝，張皓

1.首都醫科大學康復醫學院，北京市100068；2.中國康復研究中心北京博愛醫院，a.神經康復三科；b.心理科音樂治療中心，北京市100068；3.北京市神經損傷和康復重點實驗室，北京市100068

1 腦損傷后意識障礙

急診和神經科學的發展，使越來越多腦損傷后意識障礙患者存活。一些患者雖然有自發性或刺激后睜眼，但是缺乏對內外環境的感知和理解，不能與外界進行有效交流，此種狀態被稱為植物狀態[1]。當植物狀態患者表現出波動的意識，但不足以進行可靠交流，則稱為最小意識狀態(minimally conscious state,MCS)[2]。美國植物狀態的發生率約40～168/100萬；在英國，外傷后1個月，植物狀態的發生率約為14/100萬，3個月為8/100萬，6個月為5/100萬[3]。目前尚沒有關于MCS發生率或患病率的數據。

參考美國的統計資料，估計我國每年新增意識障礙患者超過10萬例，年累計醫療開支300億～500億元，給家庭和社會帶來巨大精神壓力和經濟負擔。

臨床對意識狀態的評估主要依據修訂版昏迷恢復量表(Coma Recovery Scale-R,CRS-R)，可用于區分意識水平方面的細微差別，并監測意識的恢復情況[4]。該量表由6個子量表構成，涉及聽覺、語言、視覺、交流、運動和覺醒水平，包括23項分層有序的評分標準。CRS-R及其操作手冊均有中文版，并進行了信度、效度驗證。

意識障礙患者面臨長期復雜的醫療和護理問題，是神經康復領域最具有挑戰性的課題之一，其中最關鍵的問題是如何促進患者的意識恢復，盡快蘇醒。目前，雖然有很多措施已在治療中應用，但療效仍不盡如人意。腦損傷急性期應用鈣通道拮抗劑、外源性神經節苷酯及自由基清除劑等促醒藥物可能有助于減輕繼發性腦損害、保護腦功能、促進病情恢復、改善預后，但均為Ⅲ級臨床證據。正中神經刺激也被用來治療意識障礙，但是必須早期開始治療，療程要足夠長。一些研究證明，腦深部電刺激能對MCS患者的意識產生可重復的持續改善作用，只有通過神經影像及神經電生理檢查發現腦網絡保留較好的患者才能被選作治療對象。其他方法還包括經顱磁刺激、經顱電刺激、高頸髓后索電刺激及針刺等，僅有小型研究或臨床研究，證據級別有限。高壓氧雖被廣泛應用，但是缺乏Ⅰ級臨床證據，也沒有研究明確適用于意識障礙患者所需的壓力、療程等指標。

目前對意識障礙患者臨床仍然以綜合康復為主，包括軀體治療策略和促進意識改善的治療措施。其中軀體治療策略是指促進機體功能狀態的提高，預防和治療各種并發癥；促進意識改善的治療措施包括多種形式的刺激，以誘發廣泛的行為反應，其中音樂治療是極具特色的方法之一。

2 音樂治療在意識障礙患者中的應用

音樂治療運用音樂活動的各類形式，包括聆聽、演唱、演奏、律動等，作為治療手段，增進傷病者的功能，達到促進健康的目的[5]。音樂治療歷史悠久，在臨床醫學、預防保健、康復醫學等領域有更多的應用。

音樂治療也是意識障礙患者促醒治療的重要手段之一。有研究發現[6]，聆聽音樂會提供一種特別的聽覺刺激，腦電圖的研究為腦部意識區域的激活提供了證據支持。對比意識障礙患者聆聽白噪音和非偏好音樂的實驗組與非音樂的對照組對聽覺刺激的反應，發現實驗組的反應更加明顯[7]。在對意識障礙患者進行音樂化名字喚醒的研究發現，與對照組相比，這種刺激對大腦半球有持續的反應作用。來自家人熟悉的聲音提升了意識障礙患者腦部對于聲音刺激的反應，同時結合音樂旋律能夠使覺醒相關腦區的反應更加活躍[8]。

音樂是一種多重感覺刺激，不同風格、調性、速度對患者的注意力和聽覺感知影響也不同，所以音樂類型的選擇至關重要。Riganello等[9]使用愉悅音樂作品與不適音樂作品對意識障礙患者進行聽覺刺激，使用作品為柴可夫斯基、穆索爾斯基、格里格、博凱里尼等四位作曲家的典型音樂作品代表作，同時使用呼吸、血壓和心率變異性觀察患者的反應，發現患者大腦的神經網絡和結構會隨著不同音樂作品樂句的變化而變化。刺激反應與患者個人經歷或個人偏好相關時，出現行為反應或大腦反應的可能性會增加。

使用現場音樂演奏可能會得到更好效果。一項針對21例意識障礙患者的音樂治療發現[10]，植物狀態患者眨眼反射更加明顯；腦電圖顯示，與非顯著性聽覺刺激反應(如白噪音和非偏好音樂)相比，不論植物狀態患者還是MCS患者，前額葉中線θ波和前額葉α波的振幅明顯增強，顯示更活躍的皮層活動。

由此可見，不同的個體之間、植物狀態和MCS之間、不同的音樂作品之間，音樂刺激的效果可能存在一定差異。

3 意識障礙發生和恢復的腦網絡機制

功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)是一項近年快速發展的神經影像學技術，在意識障礙患者的研究中得到廣泛應用。靜息狀態腦功能網絡研究中，默認網絡是廣泛關注的網絡之一。默認網絡是指在認知任務負荷下表現出一致負性激活的腦區所構成的功能連接網絡，這些腦區在靜息狀態下存在有組織的腦網絡活動，且比在認知任務負荷下更加活躍，包括前額葉內側、前扣帶、后扣帶及雙側頂下葉等腦區。默認網絡腦區及其活性與意識水平相關，也與睡眠、麻醉和意識障礙等意識狀態改變相關，許多關于意識障礙的研究多基于默認網絡的變化。

一項有關缺血缺氧性腦病意識障礙患者的研究發現[11]，在意識恢復的患者中，默認網絡連接相對完整；而意識沒有恢復的患者，默認網絡的完整性遭到破壞。默認網絡連接強度可預測意識障礙患者3個月后恢復的情況[12-13]。此外，后扣帶回皮質和內側前額葉皮質(默認網絡中兩個核心中線節點)的連接情況在昏迷患者3個月后發展為植物狀態、MCS和意識恢復的患者中有顯著性差異[14]。這些研究表明，維持或恢復默認網絡連接是意識恢復所必須的。但無論有無意識，默認網絡在靜息狀態下都存在低頻的血氧水平依賴(blood-oxygen level dependent,BOLD)信號，僅憑該網絡不能完全作為評估意識狀態改善的手段。

意識維持可能還需要其他涉及自我意識和參與外界環境有目的性活動的內在或外在網絡參與。研究發現[15]，意識障礙患者靜息態下外部網絡破壞，導致中央前回和中央后回以及頂內溝之間的半球間連接減少，這種減少同樣出現在額內側區和內側頂葉區，以及左右顳頂交界處和右額上回之間。學者還發現[16-17]，意識障礙患者外部網絡(島葉、舌旁回、中央旁路和輔助運動區)中的連接性增加。對非默認網絡靜息狀態網絡的研究表明，意識障礙中受損連接不限于單個網絡，而是涉及分布在整個大腦中的多個網絡。

由此可見，意識障礙的發生和恢復涉及的神經網絡較為復雜，雖然默認網絡被公認是主要網絡，但還有其他網絡參與；不同意識障礙患者網絡異常情況也不盡相同，不同的治療方法對這些網絡的激活作用可能各不相同，從而導致臨床療效的差異。

4 音樂治療對相關腦網絡的影響

根據Brodmann分區，大腦中負責判斷樂音、調性的聽覺區域位于顳葉，即41、42區。當聽到音樂作品時，41、42區負責識別音樂的色彩變化，判斷調式調性，通過弓狀束的傳導，引起全腦活動，誘發語言(如語言、運動皮層)、認知(認知、記憶皮層)、情緒(海馬、杏仁體、邊緣系統)等綜合反應[18]。因此音樂治療所影響的腦區存在于多個網絡中，在音樂治療對意識障礙患者的腦網絡研究中，應包括聽覺、認知、情感等多個相關腦網絡連接。

通過對正常人的研究發現[19]，在自我選擇的音樂刺激下，大腦表現出最明顯的激活，包括中腦(中腦導水管周圍黑質)、雙側丘腦、雙側尾狀核、雙側豆狀核、雙側海馬旁回、黑質、前后扣帶回，還包括雙側額中回(包括輔助運動區)和小腦中的區域；而在聽不熟悉的巴赫音樂片段時，中腦、海馬旁回、黑質和扣帶回中無顯著激活，豆狀核、丘腦和小腦的激活顯著下降；在靜息期，雙側楔前葉、楔葉、舌回以及扣帶回、小腦、輔助運動區和右側中央后回激活增加；在聽日本的一種宮廷音樂時，雙側額中回、尾狀核和丘腦的變化，與聽巴赫片段時類似，中腦的局灶激活存在，但無法達到自主選擇音樂的程度；在語言刺激中，無感情的語音片段引起的BOLD信號變化最低。

狄海波[20]用fMRI觀察5例MCS和7例植物狀態患者對熟悉聲音喚名的大腦皮層反應，發現5例植物狀態患者出現典型初級聽覺皮質激活，4例MCS患者和其余2例植物狀態患者則出現次級聽覺皮質激活，這2例植物狀態患者3個月后都轉變為MCS。表明fMRI測量的熟悉聲音喚名的腦回應可能是一種有效的意識狀態分析工具。

綜上所述，意識障礙的恢復是世界性的難題，音樂治療作為傳統有效的康復方法，雖然對意識恢復有較為肯定的療效，但是由于音樂種類繁多，不同個體對音樂的偏好不同，如何針對不同患者選擇皮層興奮性最高的音樂作為個體化音樂治療方案，其對意識障礙患者的腦網絡產生哪些影響，值得進一步深入研究。