纈沙坦/沙庫(kù)必曲治療高血壓研究進(jìn)展

朱 青 王永剛 李 敏 張 帥 孫 健

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

高血壓可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致多種臟器功能損傷，致死率相對(duì)較高〔1〕。高血壓新藥纈沙坦/沙庫(kù)必曲是由纈沙坦和沙庫(kù)必曲按照1∶1摩爾經(jīng)過溶解并經(jīng)添加水溶性氫氧化鈉誘導(dǎo)結(jié)晶合成〔2〕，沙庫(kù)必曲經(jīng)肝臟羧酸酯酶酯化后轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘哪X啡肽酶(NEP)抑制劑LBQ657，發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性抑制NEP的作用〔3〕。其通過血管緊張素(Ang)Ⅱ受體阻滯劑(ARB)/NEP雙重抑制作用達(dá)到控制血壓、排鈉、利尿、擴(kuò)張血管、改善心肌重構(gòu)、減少心血管終點(diǎn)事件等多種作用〔4〕。本文就纈沙坦/沙庫(kù)必曲降壓作用機(jī)制、降壓效果、安全性及在亞洲高血壓中的優(yōu)勢(shì)進(jìn)行綜述。

1 纈沙坦/沙庫(kù)曲的作用機(jī)制

1.1抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS) RAAS是調(diào)節(jié)血壓及血容量最重要的生理調(diào)控系統(tǒng)之一。血管緊張素原由肝臟釋放，并被腎素分解為AngⅠ，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶使AngⅠ轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngⅡ。AngⅡ作用于G蛋白-AngⅠ型受體(AT1)耦合物，可產(chǎn)生收縮血管、血管平滑肌增生、抑制內(nèi)皮功能、結(jié)締組織沉積、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)向動(dòng)脈中層轉(zhuǎn)移、釋放醛固酮等作用〔5〕。RAAS抑制劑可以減少AngⅡ的合成，在降低血壓、延緩心肌重構(gòu)、減少心血管終點(diǎn)事件中發(fā)揮重要作用。

1.2抑制NEP利鈉肽 NEP利鈉肽是維持體內(nèi)水鈉平衡的一系列激素，主要包括心房利鈉肽(ANP)、B型利鈉肽(BNP)和 C型利鈉肽(CNP)等。ANP正常情況下合成和儲(chǔ)存于心房，一部分在心室，在心房擴(kuò)張時(shí)釋放入循環(huán)。BNP主要在心室合成，于左心室功能不全或心力衰竭早期釋放。利鈉肽多與鳥苷酸環(huán)化酶受體結(jié)合，進(jìn)而產(chǎn)生擴(kuò)血管、利尿和排鈉作用。它們也可減少交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放、RAAS活性及靶細(xì)胞的生長(zhǎng)/肥大，因此被稱為反調(diào)節(jié)性激素。利鈉肽具有降低神經(jīng)內(nèi)分泌活性、抑制心肌肥厚和纖維化、調(diào)節(jié)血管張力、降壓、減少心肌氧耗、排鈉、利尿等多方面作用〔6〕。Nishikimi等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)，利鈉肽可減少腎近球細(xì)胞分泌腎素，從而降低血漿AngⅡ和醛固酮的生成，間接產(chǎn)生舒張血管作用，同時(shí)具有抗心肌細(xì)胞肥大及纖維化的作用。NEP是一種含鋅金屬肽酶，可以調(diào)節(jié)一系列生理效應(yīng)；抑制NEP可以降低利鈉肽降解，間接提高利鈉肽水平；也可抑制AngⅡ水平。Schirger等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)，NEP可通過抑制AngⅠ、緩激肽、內(nèi)皮素-1的降解對(duì)血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。

多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)〔9，10〕還證實(shí)，NEP具有抑制交感神經(jīng)活性功能。在體內(nèi)，利鈉肽家族與利鈉肽受體結(jié)合后，使細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)生成增加，進(jìn)一步激活蛋白激酶(PK)G，通過NPR-cGMP-PKG-Ca2+通路發(fā)揮生理作用。在離體心臟中，BNP可減少心房受到刺激時(shí)去甲腎上腺素的釋放和顯著降低對(duì)交感神經(jīng)刺激時(shí)的心率反應(yīng)。通過電生理記錄和熒光成像發(fā)現(xiàn)，BNP可減少離體心臟的Ca2+誘發(fā)電流的去極化和鈣瞬變〔11〕。

2 纈沙坦/沙庫(kù)必曲降壓效果

利鈉肽具有利尿、擴(kuò)血管、抑制RAAS、抑制交感神經(jīng)、抑制纖維化等多種生物效應(yīng)，在高血壓發(fā)病的初級(jí)階段，其水平可能是降低的〔12〕。利鈉肽在體內(nèi)半衰期極短，NEP可抑制利鈉肽降解，顯著延長(zhǎng)利鈉肽半衰期。利鈉肽與RAAS在體內(nèi)起到反向調(diào)節(jié)作用，因此利鈉肽可增強(qiáng)RAAS抑制劑的降壓作用〔13〕。

目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)〔11，14〕，纈沙坦/沙庫(kù)必曲在輕中度高血壓、嚴(yán)重高血壓、腎病高血壓及老年高血壓中均具有安全性及有效性。纈沙坦/沙庫(kù)必曲相較于單用纈沙坦、單用沙庫(kù)必曲具有更強(qiáng)效的降低平均坐位收縮壓和舒張壓作用〔15〕，但該研究對(duì)象主要集中在西方人群。Kario等〔16〕研究主要來自日本、中國(guó)、朝鮮等亞洲國(guó)家的輕中度原發(fā)性高血壓患者，隨機(jī)分為纈沙坦/沙庫(kù)必曲100 mg組、200 mg組、400 mg組和安慰劑組，結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，治療組平均收縮壓、舒張壓均明顯降低。

纈沙坦/沙庫(kù)必曲有很強(qiáng)的降壓效果，實(shí)驗(yàn)研究纈沙坦/沙庫(kù)必曲相較于目前已廣泛應(yīng)用的奧美沙坦酯的降壓效果更好〔17〕。另一項(xiàng)研究對(duì)比了200 mg纈沙坦/沙庫(kù)必曲相對(duì)于20 mg奧美沙坦酯的動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果，200 mg纈沙坦/沙庫(kù)必曲組24 h平均收縮壓較20 mg奧美沙坦酯組下降了3.19 mmHg，平均舒張壓下降了1.92 mmHg〔18〕。Kusaka等〔19〕研究表明，無論高鹽飲食還是低鹽飲食，纈沙坦/沙庫(kù)必曲均有相較纈沙坦更強(qiáng)的降壓效果；其降壓效果更強(qiáng)與明顯的抑制交感神經(jīng)興奮和強(qiáng)效排鈉作用有關(guān)；纈沙坦/沙庫(kù)必曲相較纈沙坦能明顯改善高血壓小鼠的心肌肥厚炎變和纖維化、冠脈重構(gòu)及血管內(nèi)皮功能障礙。Kario等〔20〕研究證實(shí)，400 mg組纈沙坦/沙庫(kù)必曲治療后坐位血壓下降35.3/22.1 mmHg，且過程中無不可耐受副作用出現(xiàn)。Ayalasomayajula等〔21〕研究了纈沙坦/沙庫(kù)必曲在高血壓合并腎功能不全的應(yīng)用，400 mg纈沙坦/沙庫(kù)必曲治療后血壓下降20.7/8.4 mmHg，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 安全性與風(fēng)險(xiǎn)

在已經(jīng)公布的Ⅱ期臨床試驗(yàn)及大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，患者耐受性均良好，最常見的副作用是鼻咽炎，其次是上呼吸道感染(100 mg組多見)、頭暈(與劑量無關(guān)，甚至可見到安慰劑組更多)，均無導(dǎo)致患者不可耐受的副作用出現(xiàn)。與其他血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和ARB類藥物一樣，纈沙坦/沙庫(kù)必曲治療也可引起高血鉀和咳嗽〔22〕。在PARADIGM-HF研究中，血清鉀大于5.5 mmol/L的發(fā)生率為16.1%，相較于依那普利組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且咳嗽發(fā)生率少于依那普利組〔23〕。

但因NEP可導(dǎo)致多種生物活性肽降解，所以長(zhǎng)期抑制NEP不僅可獲益，也可能帶來水腫、支氣管狹窄、年齡相關(guān)性黃斑變性風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能加重阿爾茨海默病及大腦淀粉樣血管病〔24〕。

綜上，在亞洲單獨(dú)的RAAS抑制劑的降壓效果可能不如鈣離子拮抗劑敏感，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，高鹽攝入降低了RAAS抑制劑的降壓效果。NEP與RAAS拮抗劑結(jié)合協(xié)同降壓明顯改善了這一弱點(diǎn)，纈沙坦/沙庫(kù)必曲可能更適合亞洲人群。