波特祖母的生物鐘

曹玲

你聽到自己身體內有無數生物鐘在“滴答”作響嗎？

成千上萬的生物鐘

格爾達·波特（Gerda Pot）的祖母是一個堅定的守時主義者。她總是在同一時間吃早餐、午餐和晚餐，喝茶和咖啡的時間也是固定的。波特的祖母已經90多歲，身體健康，獨自生活，波特很想知道，祖母有規律的生活習慣里是否蘊含著保持身體健康的金鑰匙呢？

作為英國倫敦大學國王學院的營養學家，波特比其他人更容易找到真相。她發現自己并非第一個這樣想的人，迷迷糊糊之中，她闖進了一個被稱為“時間營養學”的領域。

我們很早就知道生物鐘混亂會導致嚴重的健康問題。在幾十年間，我們一直認為生物鐘就是大腦中的一個計時器。直到后來，科學家才認識到人體包含數目眾多的生物鐘，即便不是以百萬計，也有數千個不同的時鐘在精心調節我們的心臟、肺、肝臟等不同組織和器官，讓它們正常運轉。我們的身體在許多方面遵循24小時節律，它調控我們何時睡覺，何時醒來，調節我們的血壓、體溫、激素分泌水平，甚至調控母乳成分從早到晚有所不同。

關于生物節律的最早記載大約在300年前，法國天體物理學家讓-雅克·奧托斯·德梅朗（Jean- Jacques dOrtous de Mairan）發現，把含羞草放進黑暗的環境，含羞草的葉子依然以24小時的節律打開、閉合。

上世紀60年代，科學家讓志愿者在無法感知時間的地下室居住，發現大部分人每天的生活規律會保持不變：三分之二的時間是醒著的，三分之一的時間用來睡覺。但是少部分志愿者體內不同節律的運行周期不同，而且差距越來越大。比如某個實驗者體溫每25小時達到一次最低值（通常實驗者的入睡時間是體溫最低的時間），但是他每隔40小時才睡一次覺，似乎體內時鐘的指針已經彼此分離，不再同步。這個觀察結果顯示，控制我們身體的生物鐘不止一個。

到了70年代，科學家找到了哺乳動物生物鐘的位置所在。他們阻斷嚙齒動物不同的大腦區域，以弄清大腦內哪些區域在影響動物每天的活動。結果發現，動物眼睛后面的小丘腦有兩個很小的區域，現在被稱為視交叉上核，這個區域的神經元連接視網膜，負責對光明和黑暗的周期性反應，讓肌體隨著白天和夜晚的時間活動或休息。視交叉上核只有四分之一顆米粒大小，由大約2萬個神經細胞組成，這兩個區域向大腦和身體發出信號，控制激素釋放、調節體溫和食欲。這個位于大腦的生物鐘，被稱為中央生物鐘。

幾年后，基因研究揭示除了中央生物鐘外，人體還有很多外周生物鐘。美國賓夕法尼亞大學的科學家約翰·霍格尼斯（John Hogenesch）發現，哺乳動物近一半的基因活性隨時間變化而變化。2014年，他繪制了小鼠12個不同器官中成千上萬基因的24小時表達模式，包括心臟、肺、肝臟、胰腺、皮膚和脂肪細胞，制作出哺乳動物基因振蕩“圖譜”。

這些生物鐘和大腦的時間機制差不多。作為對外部信號的響應，兩個核心基因連鎖激活了其他基因，從而引起細胞活性的突然改變。最終，一些被激活的基因通知核心基因停止發號施令，抑制組織細胞的活性。

最令人驚訝的是，控制基因活性隨時間變化的信號并不一定來自大腦。如果把肝臟細胞養在培養皿中，它也會很快進入24小時節律。“人體只有一個生物鐘”的概念已經成為過去時。英國薩里大學科學家喬納森·約翰斯頓（Jonathan Johnston）認為，人體中數以千計甚至百萬計的生物鐘，組成了一個復雜的網絡，它們各行其是，之間也相互通話，相互協調，完全改變了人們對生物鐘的認識。

2000年，科學家發現通過改變小鼠的進食時間，就能改變它們的外周生物鐘。小鼠晝伏夜出，與人類正好相反。通常它們在白天睡覺，如果強制它們只能在白天進食，它們的外周生物鐘就會改變12小時，但是大腦中的中央生物鐘始終保持不變。肝臟適應最快，三到四天就能適應，心臟、腎臟和胰腺要花一周才能適應。進一步的研究發現，進食不規律可能會導致更多后果，比如更容易增加體重以及患上脂肪肝。

同樣，如果限定了小鼠進食的周期，不管它們吃多少，反應都和限制飲食熱量的小鼠變化一樣。這似乎可以證明，諸如食物這樣的外部因素能夠重置身體的外周生物鐘，就像肝臟、胰腺這種參與控制血糖水平的器官那樣，生物鐘不再受到大腦左右。如果在一個異常的時間進食，相應的器官很可能還沒有做好處理食物的準備。

用好你的生物鐘

這些研究不禁讓波特想，進食時間究竟在健康中起什么作用。驗證這樣的想法很難，因為你不能定期獲得人類的器官樣本，以監測他們的日常活動，或者使特定組織中某個基因失效。波特轉而使用了“英國國家健康和發展調查”的數據，這個研究始于1946年，對5000多人進行了詳細的持續調查，包括他們一生大部分時間吃了什么、什么時候吃。

研究給她的“祖母假說”提供了很好的證據，她發現吃飯不規律的成年人，幾十年后患上心血管疾病和糖尿病等代謝綜合征的風險更高。盡管存在個體差異，她依然認為規律的飲食對每個人都有益處。換句話說，不只是吃什么、吃多少的問題，什么時候吃也非常重要。

瑪爾塔·加勞萊特（Marta Garaulet）是西班牙穆爾西亞大學的研究員，同時在幾個減肥門診任職。2008年，當她第一次告訴人們，肥胖是因為脂肪細胞搞錯了時間時，她受到人們的嘲笑。“那時人們認為生物鐘基因對于肥胖來說無關緊要，他們根本不相信我的話。”

加勞萊特以多種研究告訴人們，脂肪是人體眾多組織中的一個，它有自己的生物鐘。比如，2014年她和同事測定了一些肥胖癥患者的生理節律，發現那些有著健康生物鐘的患者，脂肪細胞一天內隨時間變化改變溫度，這些患者的減肥效果更好。她推算，三分之一的人生物鐘基因變異，這些人減肥會更難一些。另外一項針對400名節食減肥的肥胖癥患者的研究發現，進餐時間能影響到人的減肥效果。那些習慣下午3點之前吃主餐的人，比下午3點之后吃主餐的人多減下大約25%的贅肉。

進食時間不只關乎新陳代謝。科學家們已經開始制作人體各組織器官的活動時間線。例如，我們的身體為迎接一天的繁忙工作，心臟會率先經歷一陣緊張活動。黎明前那段忙碌時分是應激激素皮質醇的分泌高峰期，這或許可以解釋為什么心臟病容易在清晨發作。

同樣，肺也會在我們最活躍、最需要它的時候提高效率，同時免疫功能也會增強。甚至有跡象表明，阿爾茨海默癥和帕金森癥這樣的神經退行性疾病和生物鐘的變化有關，可以解釋為什么癥狀往往在下午和晚上更嚴重。醫生逐漸認識到，打亂人體生物鐘還會增加患精神疾病的風險，包括抑郁癥和精神分裂癥。

生物鐘也可以從一個方面解釋為什么長期值夜班的人，糖尿病、肥胖和心血管等疾病患病率更高。普通人也可能有類似的經歷，旅行時倒時差就讓人充分理解若想讓生物鐘和頭腦達成一致是多么痛苦。即便你不值夜班、不坐飛機穿越多個時區，也可能患上“社交時差”綜合征。所謂“社交時差”綜合征指的是長假之后重返工作崗位時，很多職場人士感覺渾身倦怠、提不起精神的狀況。工作時間表要求我們上班，但是身體卻不想工作，有研究表明這種情況影響了80%歐洲人的健康。人們在工作日早晨6點起床，周末九十點鐘起床，身體需要付出的代價和跨三個時區旅行一樣。

雖然這些情況聽起來令人沮喪，不過科學家也指出生物鐘的好處。一開始，我們需要先了解自己的身體節律，根據身體節律制定進食時間，能幫助我們更有效地控制體重。約翰斯頓正在研究調整進食時間是否能加快我們的新陳代謝，以降低值夜班、倒時差以及假期綜合征的影響。他建議，避免假期綜合征可以在一周內堅持一個時間用餐，不管是工作日還是周末。

一些公司正在瞄準外周生物鐘來開發藥物。拿肺來說，肺在夜間活性降低，哮喘病在夜間更易發作，生物鐘紊亂引發的最致命的癥狀之一就是夜間哮喘。幾年前，愛爾蘭地平線制藥公司獲得批準，研制了一種能緩解哮喘癥狀的類固醇藥物——強的松緩釋配方。還有研究表明，如果人們在睡覺前服用降壓藥纈沙坦，比醒來時服用效果提高60%，還能降低糖尿病的發病風險。所以有研究者認為，夜間給藥是促進大眾健康經濟有效的方式。

霍格尼斯的工作表明，很多藥物都在不同程度上考慮了人體的生理節律，比如100種美國最常用的藥物中有56種，250種世界衛生組織基礎藥物清單中有119種都考慮了這一點。這些藥物中許多都有6小時左右的半衰期，也就是說，服藥約6個小時后，藥物在體內的濃度會下降一半。2014年，霍格尼斯發表了這一研究成果后，美國多家制藥公司紛紛向他求助，想知道有些以前被定為有毒或者低效的藥物，是否只是因為檢驗選錯了時間。

時間是影響藥物效率的一個重要但卻被低估的因素。目前有一個新興的領域叫“時間療法”，這個療法的先驅英國華威醫學院教授弗朗西斯科·利維（Francis Levi）教授說：“我們的細胞中存在著一種時鐘，調控著藥物的新陳代謝，因此一些藥物適合在夜間給藥，一些適合在白天給藥。我們發現，時間療法遵循患者的生理節律，從而減弱了療法的毒性，并提高了患者的生活質量。”

時間療法已經被用于癌癥治療領域。一旦細胞癌變，癌細胞的生物鐘要么晝夜顛倒，要么完全紊亂。科學家們在一項針對小鼠的實驗中發現，清晨接受癌癥藥物治療的小鼠，沒有下午接受治療的小鼠存活率高。在針對人類的研究中也發現，許多治療癌癥的常用藥物隨著給藥時間的不同以及患者生物鐘的不同，藥效也不一樣。在合適的時間服藥，藥物對腫瘤的殺傷力會大一些，而對身體的傷害會小一些。

在風濕性關節炎領域，針對時間療法的研究也在進行。風濕性關節炎患者的癥狀通常在早晨更嚴重，在這其中起主要作用的是免疫系統T細胞攻擊自身所致。這些細胞都有自己的生物鐘，它們的炎癥反應隨時間變化而變化。一些風濕性關節炎的藥物療法相對來說毒性較大，產生嚴重的副作用，比如肝損害、掉頭發等等。如果能確定最佳給藥時間，藥物就可以在有需要時才對免疫系統進行抑制，降低副作用。

目前，科學家發現除了癌細胞之外，還有一些細胞缺乏生物鐘，比如胚胎干細胞。胚胎干細胞是一種有無限潛能，能在一定條件下分化成各種組織細胞的全能細胞。美國加州大學圣克魯茲分校研究生物鐘的卡麗·帕奇（Carrie Partch）曾做過小鼠胚胎干細胞實驗，她在接受《連線》雜志采訪時說：“起初，這就像是來吧，來吧，還沒有‘滴答，還沒有‘滴答……然后，在這些細胞分化的某個時刻，時鐘就來了。”

或許，我們可以更加關注身體的“滴答”聲，幫助自己活得更健康、更長壽，波特祖母的例子已經證明了生物鐘的神奇力量。