血清CEA、CYFRA21-1、NSE聯合檢測在肺大細胞神經內分泌癌診斷中的應用價值

寧怡蒙 宋敏 孟宇 張順同 勾賀

(鄭州大學第一附屬醫院 腫瘤內科 河南 鄭州 450052)

肺大細胞神經內分泌癌(large cell neuroendocrine lung carcinoma，LCNEC)由Travils等[1]提出，世界衛生組織在2015年將其歸類為肺神經內分泌癌[2]，其發病率在所有肺神經內分泌癌中居第2位[3]。LCNEC可由典型的神經內分泌腫瘤標志物表達，如嗜鉻素、突觸素、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)等，這些標志物在LCNEC的診斷中有重要意義。LCNEC在所有肺癌中的占比為0.3%～3%[4-5]，發病率較低，對其認識及腫瘤標志物的研究更少。為對LCNEC腫瘤標志物的特點有較明確的認識，本研究分析了LCNEC患者血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、細胞角蛋白19片段抗原(cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)、NSE的水平，探討LCNEC中3項腫瘤標志物的診斷價值，具體如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月至2016年1月鄭州大學第一附屬醫院收治且經病理學確診的42例LCNEC患者(LCNEC組)、67例肺部良性病變患者(對照組)。LCNEC患者中男32例，女10例。對照組中男43例，女24例；肺部感染20例，肺結核8例，結核性胸膜炎4例，肺氣腫14例，支氣管哮喘11例，間質性肺炎10例。LCNEC分期依照國際肺癌研究協會(IASLC)第八版TNM分期標準，其中Ⅰ/Ⅱ期15例，Ⅲ/Ⅳ期27例。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2檢驗方法抽取兩組患者空腹靜脈血，室溫放置30 min后離心提取血清，-80 ℃保存。采用電化學發光法檢測，使用Elecsys 1010以及德國羅氏公司的配套試劑盒，所有操作嚴格按照說明書進行。正常值分別為CEA 0～5 ng/ml，CYFRA21-1 0.1～3.3 ng/ml，NSE 0～25 ng/ml。

1.3判斷標準任何1項超出正常值的患者標記為陽性，并以德國羅氏公司的標準為準。血清腫瘤標志物對LCNEC的敏感度、特異度和準確性計算如下：敏感度=LCNEC組陽性例數/LCNEC組總例數×100%；特異度=對照組陰性例數/對照組總例數×100%；準確性=(LCNEC組陽性例數+對照組陰性例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1兩組血清3種腫瘤標志物水平比較LCNEC組血清CEA、CYFRA21-1、NSE水平均高于對照組，差異有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組血清3種腫瘤標志物水平比較

注：與對照組比較，aP<0.05。

2.23種腫瘤標志物單項及聯合診斷LCNEC的敏感度、特異度及準確性3種腫瘤標志物聯合檢測的敏感度最高，CEA單項檢測的特異度最高，3種腫瘤標志物聯合檢測的準確性最高。見表2。

表2 3種腫瘤標志物以及組合對LCNEC的診斷價值

2.3不同臨床分期LCNEC患者血清3種腫瘤標志物水平比較LCNECⅠ/Ⅱ期與Ⅲ/Ⅳ期患者血清CEA、CYRRA21-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。Ⅲ/Ⅳ期LCNEC患者血清NSE水平高于Ⅰ/Ⅱ期患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同臨床分期LCNEC患者血清3種腫瘤標志物水平比較

注：與Ⅰ/Ⅱ期比較，bP<0.05。

3 討論

LCNEC較罕見，對其腫瘤標志物的研究更少。消化系統腫瘤及肝臟良性疾病患者血清CEA水平均可能升高，是檢測結直腸癌的重要腫瘤標志物之一[6-8]。血清CEA水平在肺癌的其他病理類型尤其是腺癌中可明顯升高[9]。肺鱗癌患者血清中CYFRA21-1水平明顯高于其他病理類型[10]。非小細胞肺癌血清CYFRA21-1水平比小細胞肺癌高[11]，CYFRA21-1血清濃度>2 ng/ml提示小細胞肺癌可能性較小，因而在組織學輔助診斷中有重要應用。NSE在神經內分泌腫瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤以及肺癌等多種腫瘤患者中可見血清濃度升高[12]。NSE水平和小細胞肺癌轉移程度以及治療反應性有較強的相關性，如果治療有效，則NSE濃度逐漸降至正常水平，反之，則血清NSE水平升高。有研究顯示，LCNEC術后復發后CEA明顯升高[13]。本文研究顯示，LCNEC患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE水平高于肺部良性疾病患者，說明CEA、CYFRA21-1、NSE在LCNEC診斷中有一定的臨床意義。

本研究結果顯示，3種腫瘤標志物聯合檢測(CYRA21-1+NSE+CEA)的敏感度最高(73.8%)，與單項和兩項聯合檢測比較，3種聯合檢測可提高診斷敏感度。CEA單項檢測的特異度最高。3種腫瘤標志物聯合檢測的準確性均高于單項和兩項聯合檢測。因此，3種腫瘤標志物聯合檢測可以提高LCNEC診斷的特異度和敏感度，為LCNEC的臨床輔助診斷提供依據。

LCNEC發病率低，大部分患者確診時已是中晚期，治療效果及預后均較差[14-15]。因此，有效的TNM分期及臨床分期可以為治療提供一定的臨床價值。根據國際肺癌研究協會(IASLC)第八版TNM分期標準對LCNEC進行TNM及臨床分期，通過進行臨床分期對比，發現Ⅲ/Ⅳ期LCNEC患者血清NSE水平高于Ⅰ/Ⅱ期患者，說明NSE對LCNEC臨床分期有一定的指導意義。

綜上所述，血清CEA、CYFRA21-1、NSE聯合檢測診斷LCNEC有較高的特異度和敏感度，NSE可為肺LCNEC的臨床分期提供一定的參考依據。今后應進一步擴大樣本量，加大對LCNEC的研究力度，為LCNEC的臨床診治提供更多研究數據。

[1] Travis W D.Lung tumours with neuroendocrine differentiation[J].Eur J Cancer,2009,45(Suppl 1):251-266.

[2] 付義林,佟倜.肺大細胞神經內分泌癌的診療進展[J].中國實驗診斷學,2017,21(2):351-354.

[3] 劉敏,董麗華,宋宇哲,等.肺大細胞神經內分泌癌的特點及治療[J].中國老年學雜志,2014,34(9):2602-2604.

[4] Usuda J,Ichinose S,Ishizumi T,et al.Klotho is a novel biomarker for good survival in resected large cell neuroendocrine carcinoma of the lung[J].Lung Cancer,2011,72(3):355-359.

[5] Varlotto J M,Medford-Davis L N,Recht A,et al.Should large cell neuroendocrine lung carcinoma be classified and treated as a small cell lung cancer or with other large cell carcinomas[J].J Thorac Oncol,2011,6(6):1050-1058.

[6] Stojkovic Lalosevic M,Stankovic S,Stojkovic M,et al.Can preoperative CEA and CA19-9 serum concentrations suggest metastatic disease in colorectal cancer patients?[J].Hell J Nucl Med,2017,20(1):41-45.

[7] Lee W S,Baek J H,Kim K K,et al.The prognostic significant of percentage drop in serum CEA post curative resection for colon cancer[J].Surg Oncol,2012,21(1):45-51.

[8] Bhatti I,Patel M,Dennison A R,et al.Utility of postoperative CEA for surveillance of recurrence after resection of primary colorectal cancer[J].Int J Surg,2015,16(Pt A):123-128.

[9] Qin H F,Qu L L,Liu H,et al.Serum CEA level change and its significance before and after Gefitinib therapy on patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(7):4205-4208.

[10] Cedrés S,Nuez I,Longo M,et al.Serum tumor markers CEA, CYFRA21-1, and CA-125 are associated with worse prognosis in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC)[J].Clinical Lung Cancer,2011,12(3):172-179.

[11] Xu L,Lina W,Xuejun Y.The diagnostic value of serum CEA, NSE and MMP-9 for on-small cell lung cancer[J].Open Med (Wars),2016,11(1):59-62.

[12] 何全利,吳艷艷,魯之中,等.五種血清腫瘤標志物聯合檢測對肺癌的臨床診斷價值[J].中國臨床研究,2014,27(2):224-226.

[13] Watanabe Y,Endo S,Tsubochi H,et al.Large-cell neuroendocrine carcinoma without immunohistological positivity or serum elevation of CEA until relapse[J].Gen Thorac Cardiovasc Surg,2008,56(11):547-550.

[14] 錢哲,胡瑛,鄭華,等.肺大細胞神經內分泌癌22例臨床分析[J].中國肺癌雜志,2016,19(2):82-87.

[15] 王西潔,張蕾,崔瑤,等.CT、CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE 聯合檢測對肺癌患者骨轉移的診斷價值[J].河南醫學研究,2015,24(4):25-27.