癌細胞入侵“反應式”

編譯 秦雪

2011年夏天，密歇根湖的湖水變得清澈透明，一道道傾斜的光柱，就像來自UFO的探照燈一樣，照亮了整個湖底，從上方看去，湖底一艘古代沉船赫然入目。但是，人群中的驚喜很快被恐慌代替，湖泊不應該看起來像游泳池一樣清澈。生物學家研究考察后發現，通常生長在湖中、攪動湖水讓湖水變得混濁的無數浮游生物都消失得無影無蹤。他們猜測，湖中存在某種貪婪的生物，導致這些浮游生物漸漸消失。可能的罪魁禍首是軟體動物：入侵生物斑馬貽貝與其表親斑驢貽貝。

有機體的“入侵性”是一個相對的概念，進入美洲水域的亞洲鯉魚是一種兇猛的入侵物種，但生活在亞洲一些水域中的這種鯉魚卻并沒有特別的入侵性。如今入侵英國一些珍貴園林中的日本虎杖，也叫日本紫菀，是一種生活在日本的蓼科雜草，在日本卻并不被認作雜草。某種入侵物種在某種環境中會是很平靜的“居住者”，但它們的溫順只是基于某種環境條件下的溫順，當周圍環境發生變化時，它們會突然變得極具攻擊性。

2017年6月的一個晚上，我走在芝加哥密歇根湖岸邊，想到了貽貝、虎杖，還有癌癥。成千上萬的人來到這座城市參加美國臨床腫瘤學會的年度會議——世界上最重要的一次癌癥會議（ASCO）。我知道，會議的大部分內容都集中于討論癌細胞的內在特性以及針對癌細胞的方法上。然而，對于癌癥來說，這些可能只是問題的一個方面。就像我們知道我們要應對的是某種軟體動物，但我們還需要了解它們生活在什么樣的湖泊環境中。

癌轉移的“種子與土壤”理論

一個由來已久的觀點認為，癌癥的轉移依賴于局部生態位。1889年，一位名叫斯蒂芬·佩吉特（Stephen Paget）的英國醫生開始研究了解癌癥“初級生長及其衍生次生生長的情況”，斯蒂芬的父親詹姆斯·佩吉特（James Paget）是現代病理學奠基人之一，他的叔叔是劍橋大學的醫學教授，年輕的佩吉特繼承了父輩的智慧。在老佩吉特的時代，癌被認為是一種像墨水斑跡一樣從原發病灶向外擴散的惡性疾病。外科醫生篤信這種中心擴散理論，即癌癥像污跡一樣從中心腫瘤塊向外傳播，他們建議對癌癥患者進行徹底的腫瘤切除手術，該理論構成了威廉·霍爾斯特德（William Halsted）提出的“激進”的乳房切除術的知識基礎。但當佩吉特收集了735名死于乳腺癌婦女的病例檔案后，他發現了一種奇怪的轉移模式，癌癥轉移似乎并非是從中心向外蔓延的，而是離散型的，它們會轉移至解剖學上的遠端。而且這種擴散模式遠非是隨機發生的，癌癥對某些器官有一種奇怪而強烈的偏好，佩吉特發現，在300例奇怪的癌癥轉移病例中，轉移到肝臟的有241例，轉移到脾臟的有17例，轉移到肺部的有70例，癌細胞跨越了解剖學上的大片區域轉移到了它們特別偏好的器官。

為什么肝臟是癌細胞轉移的一個適合生存之地，而在血液供應、大小和接近度方面都極為相似的脾臟，卻似乎對癌細胞入侵有相對較強的抵抗力呢？佩吉特經深入研究后還發現，癌細胞的生長甚至偏愛于器官系統中的某些特定部位，例如，骨骼也是乳腺癌轉移的常見部位，但并非每一塊骨頭都具有同樣的易感性。“有誰見過手骨或腳骨被繼發癌癥侵襲的？”他問道。

佩吉特以“種子和土壤”來形容這種現象。種子是癌細胞，土壤是癌細胞或在那里興旺繁殖起來或入侵失敗的局部生態系統。佩吉特的研究集中于人體內的轉移模式，某些器官由于受到癌細胞的青睞更易感，而某些器官則由于其特性或在體內的位置而逃過劫難，簡言之，取決于局部的生態環境。然而，“種子與土壤”模型的邏輯最終引發了一個關于人體整體生態的問題：為什么有的人的身體會成為癌細胞的易感生態位，而有的人則不會呢？

佩吉特將腫瘤轉移的問題定義為癌癥細胞與其環境之間的病理關系，但他的研究成果在一個多世紀的時間里一直沒有引起人們重視。但也有例外，癌癥轉移研究的開拓者之一、美國國家癌癥研究所研究員艾塞亞·菲德勒（Isaiah J. Fidler）于20世紀70年代至80年代開始研究“機體組織和腫瘤之間的關系”，菲德勒的研究表明，腫瘤是由數以百萬計細胞組成的非勻質混合物，其中只有一小部分有能力離開原發腫瘤，與另一個器官的“土壤”形成一種開發新“殖民地”的聯盟，從而啟動了癌癥轉移過程。同一時期，先是在加利福尼亞大學伯克利分校工作，之后進入勞倫斯伯克利國家實驗室的米娜·比塞爾（Mina Bissell）也開始對癌細胞在它們能夠生存或不能生存的多種器官中的微環境進行研究調查，以尋找確定有利于或不利于癌癥生長的環境因素。她發現這種環境因素對于癌癥產生至關重要。

然而，腫瘤學作為一個整體仍然被一種更簡單的模型支配著。當我還是波士頓的醫學專科學生時，一個寒冷的冬天，我花了一個晚上的時間對一系列的骨轉移癌（乳腺癌、肺癌、甲狀腺、腎癌、前列腺癌）進行了研究，形成了癌轉移如何產生的心理意象。癌細胞通過血管向外散布開來，“攻擊”器官，開始萌芽并活躍生長起來。20世紀90年代晚期，在我巡查癌癥病房時，醫生們的話強化了我的這個想法。“這個腫瘤正在侵襲大腦。”一位外科醫生在手術室里對另一名外科醫生低聲說道。在他的這句話中，癌癥是主語，是自主行動者、侵略者、驅動者，病人和他們的器官是賓語，是受眾，受害者、是被動的旁觀者。

在研究的思考模式發生變化時，人們仍然堅持這種說法。“癌癥究其核心是一種遺傳病。”麻省理工學院的癌癥生物學家羅伯特·溫伯格（Robert Weinberg）說道。于是，幾十年來，生物學家一直在尋找導致癌細胞異常生長、新陳代謝、再生或行為的某些基因突變：met基因（癌轉移基因）。在20世紀80年代后期，一些癌癥生物學家，其中最為突出的是溫伯格，都紛紛投身于尋找導致癌癥轉移的基因，比如說，乳腺癌細胞，是否因某種基因變異而導致它從乳腺部位逃逸至大腦中安家落戶呢？

癌細胞入侵“擇人而噬”

2001年，紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的癌癥生物學家約恩·瑪薩古（Joan Massagué ）偶爾看到的一篇科學論文從根本上改變了他對癌癥轉移的看法，來自巴塞羅那的瑪薩古頭發已經花白，他花了多年的時間研究細胞生物學，闡明乳腺細胞向骨骼轉移而不是向大腦轉移的基因調控機制。隨后他發現了30年前發表在雜志上一篇文章中一直未被注意到的一份重要證據，當時美國國立衛生研究院的研究人員在雌性老鼠的卵巢蒂上移植了一個乳腺癌細胞囊，細胞生長形成了豆粒大小的腫瘤，然后研究人員用插管插入大靜脈引流腫瘤，并每隔幾小時從靜脈抽一次血，對腫瘤上脫落的癌細胞進行計數。

結果令調查人員困惑不解，他們發現，平均而言，腫瘤脫落進入血液中的癌細胞每1毫升血液中達2萬個，相當于每24小時每克腫瘤脫落近300萬個細胞。在一天時間中，腫瘤減少了將近1/10的重量。后來用更復雜的方法對動物腫瘤進行的研究發現，這種現象是極為自然發生的，證實了腫瘤細胞不斷脫落并進入血液循環。人體的局部腫瘤脫落率較難研究，但現有的動物研究成果傾向于證實這是一種普遍現象。

“我們將癌癥轉移想象為一個行進中的問題，”瑪薩古告訴我說，“癌細胞行向骨骼，癌細胞行向大腦。”他的重音放在每一個動詞上，臉上充滿了興奮的表情。“是的，行進這個詞很重要，因為我們需要找到讓細胞從腫瘤中分離出來進入血液和淋巴結的究竟是什么。但如果人類原發腫瘤細胞不斷脫落，如果每一個細胞都能夠形成明顯的轉移，那么每一個病人的全身都存在無數明顯可見的轉移癌細胞。”真正的難題不是為什么有些癌癥轉移會發生在某些癌癥患者身上，而是為什么癌癥轉移不會發生在所有患者的身上。

“唯一能解釋癌癥轉移只發生在部分患者身上的原因，”瑪薩古說道，“是設想細胞死亡或細胞休眠的數量極為龐大，這一因素對癌細胞轉移起到了限制作用，腫瘤脫落下來的細胞有的死亡，有的停止分裂，處于休眠狀態，當腫瘤細胞進入血液循環時，它們幾乎都已經大量死亡，只有少數能到達它們的目的器官，如大腦或骨頭。”

但即使是那些抵達目的地的癌細胞，也將面臨生存在一個陌生的，甚至是一個可能不適宜生存的環境中。瑪薩古推斷，那些幸存下來的細胞很可能都處于休眠狀態。“臨床上可見的癌細胞轉移，那種我們可以用CAT掃描或MRI檢測到的，只能是那些從休眠中被激活并開始分裂的細胞。”他說。惡性腫瘤的問題并不僅僅只是癌細胞擴散的問題，還是癌細胞是否能在新環境中扎根并繁榮起來的問題——如果它們能夠做到這一點的話。

2012年春，當瑪薩古和其他人還在尋找潛伏癌細胞的時候，達特茅斯流行病學家吉爾伯特·韋爾奇（Gilbert Welch）正全神貫注于另一個不同的問題：早期篩查并不理想的預期效果。韋爾奇告訴我關于這個問題的極端例子，一個似流行病又不是流行病的故事，故事發生在15年前的韓國，當時醫生們開始積極進行甲狀腺癌的篩查工作，首爾的基層醫療機構都配備了小型超聲設備，并開始對醫生進行如何發現疾病的早期癥狀的重新培訓。當發現一個可疑的小瘤時即進行活檢，如果病理報告呈陽性，病人的甲狀腺將被切除。

甲狀腺癌的官方發病率，特別是一種被稱為乳頭狀癌甲狀腺癌的亞型開始在這個國家大范圍迅速蔓延開來。到了2014年，甲狀腺癌的發病率是1993年的15倍，成為這個國家被診斷出的最普遍的癌癥。用一位研究人員的話來說，似乎“甲狀腺癌之海嘯”突然襲來。數十億韓元投入甲狀腺癌大流行的治療，成千上萬手術切除的甲狀腺被扔進了手術垃圾桶里。然而，甲狀腺癌的死亡率并沒有因此降低。

這究竟是怎么回事？這不是醫學上的錯誤：在顯微鏡下觀察，可疑的小瘤結節完全符合甲狀腺癌的標準。但病理學家發現，這些小瘤結節幾乎沒有致癌傾向，患者并沒有被誤診，但卻是過度診斷，這指的是腫瘤確實被發現，但不會產生臨床癥狀。

對韋爾奇來說，如果對死亡率未能產生相應的影響，甲狀腺癌或前列腺癌診斷率的飆升是一種警告：一知半解是一件危險的事情。癌癥篩查運動擴大了疾病的發病率，卻沒能告訴我們，針對任何特定的病例，是否需要治療，早期檢測告訴我們何時發現有何種癌癥產生的可能性，但同樣不能告訴我們是否需要治療。為什么有些癌癥會擴散并導致死亡，而許多腫瘤比較“溫順”，不會擴散呢？這些至今都還是未解之謎。

2012年3月的一天，韋爾奇飛往華盛頓參加一個癌癥轉移會議。這是一個陰沉刮風的上午，韋爾奇坐在一個會議室里，癌癥生物學家會聚一堂，但韋爾奇感覺自己就像一個外來物種。他告訴我說，“我研究的是人口中癌癥發生的模式和趨勢，參加這次會議的很多都是在顯微鏡下觀察癌細胞轉移的生物學家，我不知道這與人類癌癥的人口趨勢有什么關系，或者說，為什么我會來參加這次會議。”

然后，他手中的咖啡微微晃動，屏幕上放映的幻燈片讓他赫然動容，幻燈片上講述的是密歇根湖外來生物斑馬貽貝和斑驢貽貝的侵襲事件。幻燈片的解說者是密歇根大學的腫瘤學家肯尼思·皮恩塔（Kenneth Pienta），斑驢貽貝危機事件與癌癥襲擊似乎是極為相類似的一種行為。研究人員需要將這種侵襲性視為生物體與環境之間的病理關系，而不是將這種侵襲性視為癌癥固有的特性。“癌細胞與宿主細胞一起形成了一個生態系統，”皮恩塔提醒道，“最初，癌細胞是一種侵入新的生態位或新環境中的入侵物種，但最終，在癌細胞與宿主細胞的相互作用下創建了一個新的環境。”因此，不要問癌癥對你做了什么，而是要問你對癌癥做了什么？皮恩塔說道。

關注“土壤”問題

談到癌癥生態學，皮恩塔提出要更多關注“土壤”的問題。患有原發性乳腺腫瘤的女性可以假設是被困在了一場無聲而激烈的戰斗中，腫瘤學家花了幾代人的時間來研究探討這場戰斗的可能結果：如果這位婦女敗了，她將死于癌癥轉移，但如果癌癥敗了呢？也許癌細胞會轉移并試圖侵入新的生境，由于免疫系統的抵抗，以及其他生理學上的挑戰，大多數癌細胞會死于轉移途中，但大浪淘沙下幸存下來的少數癌細胞，單個的或成簇的，在這場遠征中幸存了下來，仍然要經受新的陌生環境的考驗，就像落在鹽灘上的種子一樣頑強地生根并成長起來。

1992，一位50多歲的澳大利亞高中教師被診斷出患有黑色素瘤。惡性腫瘤從一開始的一道黑色條紋從他的左腋下一直延伸到整個軀干。在確診后的幾周時間內，腫瘤的邊界開始發生了變化，一個邊緣變灰，另一個邊緣萎縮。“他這種情況是一種典型的自然消退，通常是癌變受到免疫系統控制的信號。”這位患者的兒子大衛·亞當斯（David Adams）告訴我說。原發性黑色素瘤被手術切除，未見轉移，而他父親的一個朋友就沒有那么幸運了，也在他50多歲發現原發性黑色素瘤時，他的大腦里已有了明顯可見的轉移癌。

大衛·亞當斯在加入英國劍橋的桑格研究所之前，是悉尼的一名遺傳學家和生理學家。父親的黑色素瘤驅使他選擇走上了科研道路。那么是什么令黑色素瘤在某個宿主體內退縮消失，而在另一個宿主體內卻變得極具攻擊性呢？亞當斯在醫學文獻中偶爾會看到一些關于黑色素瘤病例與捐贈腎臟有關的報道，例如，某位病人，我們且稱他為D.G，他被診斷出患有黑色素瘤，通過手術切除治療成功，幾年后被認為非常健康的D.G.捐腎給一位朋友，醫生用了常規的免疫抑制劑防止腎臟出現排斥反應。然而，幾周后，這位朋友的腎上開始出現了許多星星點點的黑色素瘤，黑色素瘤正是來自D.G.的細胞，于是捐獻的腎臟不得不切除。而同時，奇怪而又令人驚異的是，供體捐贈者仍然健康，他的體內沒有任何黑色素瘤的跡象。

從這一例子中，亞當斯意識到，原宿主環境在限制轉移生長中起到了關鍵作用。捐贈者的黑色素瘤細胞在捐贈的腎臟中本來一直處于休眠狀態，類似于小鼠實驗中發現的癌細胞休眠現象，而當“土壤”環境發生變化時，休眠細胞進入了某個免疫抑制受體的體內時，癌細胞開始生長。“想必是捐贈者的免疫反應限制了轉移癌的生長。”亞當斯告訴我說。

2013年，亞當斯開始構思一個雄心勃勃的實驗：確定抑制癌癥的宿主因子。“在離我的辦公室只有幾碼遠的地方，是一個有許多轉基因小鼠品系的‘動物園’，”他說，“研究人員利用這些小鼠品系研究基因變異對心臟或神經系統的影響。但我想我會問一個有點不同的問題：如果我們用同樣的癌癥植入這些小鼠品系，哪些小鼠體內轉移癌會生長，哪些小鼠體內會抑制轉移癌生長呢？”

這是傳統實驗方法的巧妙轉換。幾十年來，生物學家一直在進行改變癌細胞基因的實驗，并將癌細胞注射到幾種標準品系的小鼠體內。癌癥生物學家通過讓“不同癌癥進入同一品系”的實驗觀察癌癥基因的改變會如何影響癌細胞的生長、新陳代謝和轉移。宿主基因組的不同又會產生什么樣的影響呢？亞當斯的“同一癌癥進入不同品系”的實驗將注意力從“種子”轉移到“土壤”中。

亞當斯特別感興趣的是宿主基因，而不是有可能對癌細胞轉移產生影響的免疫細胞類型。2013年初，也在他的實驗室里工作的博士后、亞當斯的妻子路易絲·凡德維登（Louise van der Weyden）將小鼠的黑素瘤細胞注射到幾十個小鼠品系的體內，幾周后，她計算了每種品系小鼠肺部可見轉移癌細胞的數量，并迅速將數據送往亞當斯的辦公室。

亞當斯回憶說，即使是在這一小群小鼠中，差異也是顯而易見的。一些老鼠體內出現了數以百計的轉移癌細胞，密密麻麻如針孔般的小黑點，有的小鼠肺葉上由于轉移癌細胞數量太多，已經明顯變黑。然而，還有一些小鼠體內轉移癌細胞很少，寥寥無幾。亞當斯的書桌上方陳列著這些小鼠肺部的X光片子。他說，“同樣的癌癥在不同的宿主環境中會施加不同的作用。”

兩年后，凡德維登給810個品系的小鼠注射了黑色素瘤細胞，然后觀察每一個品系小鼠癌轉移的生理機能。其中15個品系的小鼠產生了中度或極度抗性，這15個品系中有12個品系的小鼠有影響免疫調節的基因變異，這再次表明了免疫系統在癌癥擴散和侵襲中的強大作用。在對轉移癌有抵抗能力的群組中，有一個品系的小鼠表現出極為突出的抵抗力。暴露于研究用癌細胞劑量下，正常小鼠產生約250個轉移癌細胞，而對癌細胞侵襲有抵抗力的小鼠品系平均只產生15到20個轉移癌細胞，其中一些小鼠甚至幾乎未產生任何轉移癌細胞，在給它們注入癌細胞的兩個月之后，這部分小鼠的肺部看上去還和原來一樣健康，沒有出現任何入侵轉移癌細胞的跡象。

這是一種只針對黑色素瘤的抗腫瘤能力嗎？還是一種眾所周知會引發免疫反應的癌癥？亞當斯和凡德維登對其他3種類型的癌癥進行了實驗測試：肺癌、乳腺癌和結腸癌。結果發現，這些小鼠品系對所有這幾種類型癌癥的轉移癌都有抵抗力。值得注意的是，這種品系的小鼠帶有一種被稱為spns2的基因變異，這種變異基因通過一連串活動增加免疫細胞的數量，尤其是肺部的NK細胞，也正是瑪薩古的實驗室已確定為轉移癌細胞的強大控制器的免疫細胞。

土壤與種子有著同樣重要的影響，最近最為成功癌癥治療創新之一是免疫療法，激活病人的自身免疫系統并以癌細胞為靶子。幾年前，具有開拓精神的免疫學家吉姆·埃里森（Jim Allison）和他的同事發現，癌細胞用特殊的蛋白質引發宿主免疫細胞的剎車機制，導致癌細胞不受抑制地迅速增長，用更適當的進化語言來說就是：阻斷宿主免疫系統攻擊的癌細胞的繁殖是一種自然選擇和成長。埃里森和他的同事們發現，當用一些藥物阻止某些癌癥開發利用其制動蛋白時，免疫細胞就開始攻擊它們。

這種治療方法是最好的土壤療法：不是直接殺死腫瘤細胞或以腫瘤細胞內的突變基因為靶點，而是通過警惕巡視機體組織環境的免疫細胞大軍，改變宿主的生態學以達到抑制癌細胞的目的。但土壤療法要考慮的并不只是免疫系統的因素，還必須考慮多種多樣的環境特征，如癌細胞相互作用的細胞外基質、腫瘤成功誘使為其提供養分的血管、宿主結締組織細胞的性質，這些都會影響宿主機體組織的生態，從而對癌癥的生長產生影響。

癌癥，就像侵入五大湖的貽貝一樣，在適宜的棲息地就會迅速增殖，同樣也像貽貝一樣，它們還可以創建一個幫助它們抵御敵人的微環境。種子療法可殺死細胞，就像用可殺死貽貝的消毒劑噴灑湖水一樣，而土壤療法則可改變生境。當我問及亞當斯讓他激動興奮的那些有治療潛力的臨床試驗時，他提起了一個不尋常的研究案例，研究人員可根據被診斷患有他父親那樣的原發性黑色素瘤的病人的血液，確定其遺傳標記和免疫細胞組成，但通過它們之后發展趨勢的研究，我們就可能知道哪些病人對某些癌癥特別易感，更清楚哪些病人需要積極的治療，我們可能會學到一些治療方法，例如，如何改變易感患者的免疫學和組織學特征，使之類似于對癌癥有抵抗力的免疫系統。

“癌癥是細胞的一種疾病，就像交通擁堵是汽車的一種弊病一樣，”英國醫生、癌癥研究員斯密瑟斯（D. W.Smithers）1962年在《柳葉刀》雜志上寫道，“交通堵塞是因汽車與周圍環境之間的正常關系被打破而造成的，而不在于它們自己正常運行與否。”史密瑟斯認為，細胞的關系決定了腫瘤的行為，他認為腫瘤學家必須考慮這個導致癌細胞激增的因素。“否認細胞在腫瘤生長環境中的重要性，就好比否定人們在社會群體生態學中某些問題的重要性一樣。”他說。癌細胞是疾病的一個必要條件，但不是充分的條件。他的真正目標是超越腫瘤學對導致癌癥的“內燃機”——細胞自動機及其基因——研究的執著，但一直到他去世后，他的觀點才引起了腫瘤學領域的關注。

人體與疾病的整體生態

一旦我們從生態系統的角度來考慮疾病，我們就不得不問為什么有的人不生病。如果你是個醫生，癌癥遺傳學的魅力在于它一下子就解釋了癌癥的統一性和多樣性，而對于生態學家來說，一切都是許多因素之間復雜關系的組合。

我和麥克吉爾大學的入侵生態學教授安東尼·里奇阿迪（Anthony Ricciardi）談起了這個問題，作為生物學家的里奇阿迪是在圣路易斯湖畔長大的，從圣勞倫斯河延伸出來的圣路易斯湖是斑馬貽貝和斑驢貽貝轉移到五大湖的入侵通道。“我對這個湖里的生命非常熟悉，小時候經常在湖里玩耍，后來求學期間也在那里做過研究。”他告訴我說，“以前我從來沒有在湖里見過斑馬貽貝，然后，在1991年6月的一天，在做一個研究項目的時候，我將一塊石頭翻轉過來，發現了一只附在上面的斑馬貽貝，花了幾秒鐘的時間我才認出它是什么，然后我又發現了一些。就在那個時候，我就預感到外來物種大舉入侵就要到來。”

在我問起那些淡水貽貝大舉入侵的行為時，他說道，“你必須對入侵生態學有所了解，這是如投骰子般的一系列賭博，大多數進入新環境的生物體都會失敗，這通常是因為它們在錯誤的時間抵達了錯誤的地點，龐大數量的個體都將死亡。多年來有許多食人魚被傾倒投入了湖中，但它們卻無法在這里生存下來，因為這里的溫度不適合它們。人們也曾將比目魚這樣的海洋物種投入湖中，但湖水的鹽度不適合它們。”他的話，甚至他的語氣，不由讓我聯想起瑪薩古說過的一番話，他曾描述過癌細胞在轉移過程中一波波大批死亡的情景。“不是某一個因素，而是一系列因素決定了貽貝是如何以及為什么在這里立足的。”他繼續說道。

“但是，總的來說，你認為水溫是關鍵嗎？”我問。“水溫是一個因素，水化學也有關系。”“那么說，是溫度和鹽度因素的結合？”“還有含鈣量，這也絕對重要。”我記了下來，“溫度、鹽度、鈣。”

“還有一個事實，就是沒有一個適應性強的食肉物種。這些湖泊里的本地魚幾乎以前從來沒有遇到過蚌類，大多數鴨子以前也沒有見過它們。”

“鴨子？”我疑惑道。

他嘆了口氣，仿佛要向孩子解釋一個非常復雜的定理。“有許多促成因素，雖然其中一些因素顯然比其他因素更重要，另外還有概率，都與具體的環境有關。”

原來如此。對于像我這樣的癌癥遺傳學家來說，這是在挫敗中學習的一種練習，每一次我試圖鎖定斑馬貽貝入侵最主要的原因，卻發現還有另一個競爭者。沮喪之下，我只得放棄。

也許我們都放棄了。考慮到我們的知識、方法和資源的局限，我們也許別無選擇，可能不得不屈服于“奧卡姆剃刀”割裂的傷痛之下，至少在一段時間內是如此。許多癌癥生物學家在面對整個機體的復雜性時，很自然會專注于“病原體”：癌細胞。對轉移癌癥的研究似乎比對非轉移癌癥的研究更直截了當，從臨床上說，研究那些沒有生病的人是很困難的。我們的醫生已經被疾病和健康的撥動開關模型所吸引：活檢為陽性，驗血為陰性，掃描未發現疾病證據，好細菌與壞細菌，等等。與此同時，生態學家談論著營養、捕食、氣候、地形組成的關系網絡，所有這些都受制于復雜的反饋回路，所有這些都依賴于具體情境。對他們來說，入侵是一種反應式，甚至是一組復雜的反應式。

2017年6月于密歇根湖岸邊召開的ASCO會議上，一個事實讓我動容，只著眼于種子的研究正在為越來越多結合土壤篩選的研究騰出空間，甚至超過了圍繞免疫療法的熱情。接受這種生態模式可能需要付出一定的代價，但隨著時間的推移，我們可能獲得對癌癥的真正理解。

在腫瘤學領域，“整體論”已經成為一種包羅萬象的未經檢驗的偏方而引起人們的關注，正如雄心勃勃的癌癥研究者研究土壤和種子一樣，我們看到了一種新途徑的開端。它將我們帶向“整體”的真正含義：將身體，生物體，其解剖學構造、生理等這一復雜網絡作為一個整體來看。這種方法有助于我們理解令人煩惱的多樣性現象，促使醫生不單要了解你的疾病，而且還要了解你與疾病關系的整體生態。