睡眠剝奪在干眼病形成中的作用

劉佳祥 朱佩文 邵 毅

(南昌大學第一附屬醫院眼科，江西 南昌 330006)

干眼病(DED)是一種伴隨眼表癥狀的以淚膜穩態的喪失為特征的多因子疾病，常見病因包括淚膜不穩定、淚液高滲性、眼表炎癥與損傷和神經感覺異常，臨床表現多為視力下降、眼部干澀、眼部異物感、燒灼感或畏光等〔1〕。流行病學研究顯示歐洲人群DED發病率為7%～14.6%，而亞洲人群發病率則為17%～33%〔2〕。我國不同地區患病率為21.0%～33.7%，但在西藏、內蒙古等高海拔地區患病率明顯升高，約為50%〔3〕。女性較男性DED患病率更高，且患病率隨著年齡增長而升高〔4〕。在相關研究中〔5〕，科研人員通過DED對日常生活影響(IDEEL)調查問卷發現DED會降低人們的社會、身體和精神方面的功能，因此DED的危害不容忽視。

《國際干眼新共識(TFOS DEWS Ⅱ)解讀》〔1〕中將我國DED危險因素分為3類，包括一致認同的危險因素、可能的危險因素和不明確的危險因素。其中一致認同的危險因素包括性別(包括生物性別和社會性別)、年齡、人種等，可能的危險因素包括瞼板腺功能障礙(MGD)、干燥綜合征、佩戴隱形眼鏡、計算機等電子設備的使用、雄激素缺乏癥、雌激素替代療法、造血干細胞移植、某些環境條件(如污染、低溫、病態建筑綜合征)、結締組織病等全身性疾病和藥物使用(如抗組胺藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥和異維甲酸等)。

隨著經濟的高速發展，人們的生活壓力也逐漸增大，失眠、抑郁、焦慮的人數不斷升高，睡眠質量下降及與其相關的一系列精神因素在DED發生中起到了越來越重要的因素，需要引起足夠的重視。睡眠剝奪(SD)是指由于環境或自身原因無法滿足正常睡眠需求的情況。睡眠在認知老化中起至關重要的作用，睡眠習慣的改變會導致認知表現障礙，在年輕人中，已經證明SD可以損害工作記憶〔6〕，同時睡眠時間的減少會減少瞬目的頻率、影響淚膜穩定性并增強淚液蒸發，通過多種機制導致DED發生。

1 SD導致DED形成的可能機制

1.1淚膜穩定性下降 DED癥狀與睡眠障礙密切相關，Ayaki等〔7〕進行了DED患者睡眠質量調查的橫斷面研究，對730例門診患者進行匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)和醫院焦慮抑郁量表(HADS)評估，在全部患者中，37.3%的患者睡眠質量欠佳(PSQI≥6分)，45.5%可能存在精神紊亂(HADS≥10分)。在各種眼部疾病診斷亞組中(包括DED、雙側白內障、雙側人工晶狀體眼、青光眼等)，DED組PSQI和 HADS評分均為各組中最高，這些結果均具有統計學意義，說明睡眠質量與患者DED之間存在密切聯系。魏茜敏〔4〕通過收集230例DED患者，進行雙眼淚液分泌試驗(SIT)并記錄淚膜破裂時間(BUT)，以分析平均每日睡眠時間對其淚液代謝的影響，調查結果顯示平均每日睡眠時間與BUT顯著相關，隨著平均每日睡眠時間的減少，BUT明顯下降，淚膜穩定性也隨之下降。上述研究揭示了DED與睡眠障礙存在明顯的相關性，但沒有具體證明二者的因果關系。

Makateb等〔8〕選取了50名健康的需要夜間作業的成年人，對其值12 h夜班前后進行眼部的臨床檢查。結果顯示，所有實驗對象DED癥狀明顯加重，且伴有結膜變紅加重、BUT明顯縮短。這說明SD會降低淚膜穩定性從而導致DED發生。Lee等〔9〕則直接進行了臨床實驗，他們將20名健康志愿者隨機分為兩組，第一組(SD組)進行24 h SD，第二組為對照組。與對照組相比，SD組BUT縮短，淚液滲透壓升高，淚液分泌減少，疼痛視覺模擬量表評分更高。該實驗進一步說明了SD會減低淚膜穩定性從而導致DED形成。但是由于樣本數量較少，仍需要進行更大樣本量的實驗。

1.2激素分泌失調 眼表是一個復雜而脆弱的系統，其內各種組織細胞及其產物共同構成眼表微環境，維持眼表的整體性和正常生理功能。各種激素尤其是性激素對維持眼表平衡起到了關鍵作用。淚腺和瞼板腺擁有性激素受體，雄激素不僅在調節淚腺和瞼板腺的分泌功能中發揮重要作用，還影響結膜和角膜基因表達、蛋白質合成和免疫應答〔10〕。

SD會對人體內分泌系統起較強的調節作用。Jauchchara等〔11〕對10名健康的志愿者在兩種不同的測試條件下(完全SD和進行7 h有規律的睡眠，兩次實驗間隔一定洗脫時間)，分別測定男性垂體性腺和垂體甲狀腺軸相關激素的含量變化。結果表明SD后血清睪酮濃度、血清催乳素濃度顯著低于普通睡眠后，而血清促甲狀腺激素含量高于睡眠后。

朱寅秋等〔12〕采用“小平臺水環境”方法建立SD模型，觀察大鼠在整個青春發育期(4～8周齡)實驗組與對照組體質量、體長、行為習慣及大腦海馬發育情況，發現實驗組體質量、體長增長減緩、行為躁狂易激惹、精神狀態差甚至出現死亡；性腺周圍脂肪明顯減少，性激素分泌減少。這表明長期不完全SD可能影響大鼠性激素分泌并造成青春期大鼠發育遲緩。Oh等〔13〕對不同年齡段的小鼠用多平臺SD法進行3 d、5 d、7 d的SD后檢測其血清睪酮水平。隨著SD時間的延長，小鼠血清睪酮水平進行性下降，SD時間相同的組中，年齡大的小鼠血清睪酮水平更低。Choi等〔14〕也做了類似的實驗，通過對雌性小鼠分別進行4 d(SD4組)、7 d(SD7組)的SD，發現與對照組相比，SD4、SD7組睪酮水平明顯下降。Reynolds等〔15〕對14名男性志愿者進行SD實驗，發現睡眠減少可以降低實驗對象體內性激素結合球蛋白(SHBG)水平，且隨著睡眠限制的時間增長，體內睪酮水平呈下降趨勢但沒有明顯變化。綜上，睡眠障礙可以導致體內性激素(尤其是雄激素)紊亂，從而可能引起DED發生，但是具體機制暫不明確。

1.3炎癥因子分泌 排除潛在的病因，DED已被證明與角膜前淚膜和整個眼表包括附件、結膜和角膜的炎癥變化異常有關〔16〕。眼表上皮細胞白細胞介素(IL)-1α、 腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-6的表達是DED炎癥反應的關鍵〔17〕。

一系列臨床研究已經證實〔18〕，在干燥綜合征和非干燥綜合征DED患者中均可見到CD3和CD4陽性T細胞、IL-7受體(R)α陽性T細胞、B細胞、巨噬細胞等細胞的增加，在結膜上可見到數量增多的人類白細胞DR抗原陽性的抗原遞呈細胞(APC)。此外，細胞因子、趨化因子及其受體也在炎癥應答中起到了重要作用，比如IL-2、 IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、干擾素-γ、TNF-α、干擾素-1β、炎癥趨化因子巨噬細胞炎性蛋白(MIP)-2、趨化因子受體(CCR)-5等。這些炎癥細胞、細胞因子、趨化因子共同作用引發眼表炎癥，易導致眼表鱗狀上皮化生、減少有效黏蛋白含量、損害淚膜脂質層，從而導致DED發生。

然而，在SD對眼表炎癥因子影響的實驗中〔19〕，研究人員將14名健康受試者分成兩組，一組行1 h的睡眠，另一組給予行7 h睡眠，然后用磷酸鹽緩沖液清洗眼表，并收集眼表和淚液中的白細胞。結果顯示，7 h組收集的白細胞數量明顯多于1 h睡眠組。同時還發現隨著睡眠時間延長，中性粒細胞的表型發生了改變，同時膜受體CD16、CD11b、CD14、CD15數量下調，這反映了中性粒細胞的吞噬能力損失。這一實驗表明SD不一定導致所有炎癥細胞的增多。Thakur等〔20〕通過將志愿者分成4組，分別進行0 h、3 h、5 h、8 h睡眠后收集淚液并檢測炎癥因子含量，結果顯示，相對于未睡眠組，睡眠組(3～8 h睡眠)淚液中IL-8含量明顯升高，Thakur等〔20〕認為這種趨化因子的一個關鍵作用是作為平衡載體，負責白細胞黏附和遷移到眼表黏膜表面，以保持眼睛健康，在閉眼時，其他有效的保護機制不起作用。上述不同的實驗結果表明，一定程度的睡眠不僅不會降低某些炎癥因子的含量，反而會使其升高，在一定程度上濃度升高的炎癥因子(如IL-8)會對眼表起到保護作用。炎癥因子對DED形成的影響具體機制仍需要更進一步探究。

1.4抗焦慮藥物的使用 SD易導致焦慮抑郁的產生〔21〕，從而增加抗抑郁藥的使用頻率。Zhang等〔22〕采用改良多平臺模型誘導大鼠進行SD，并采用高架迷宮試驗、曠場試驗和淺暗探測來評價焦慮樣行為，結果發現SD可以誘導大鼠產生焦慮樣行為。用于治療許多慢性疾病的藥物可導致DED綜合征，在老年患者還有可能使DED惡化。這些藥物包括抗抑郁藥、抗精神病藥、抗帕金森病藥和抗組胺藥等。其他藥物如抗痤瘡制劑、抗高血壓藥等也可以導致DED〔23〕。有研究表明，抗抑郁藥會對眼表濕潤水平產生影響。Schaumberg等〔24〕通過流行病學調查發現抗抑郁藥的使用會增加患DED的風險。研究人員〔25〕通過對54例抗抑郁藥使用者(其中27例使用艾斯西酞普蘭、13例使用度洛西汀、14例使用文拉法辛)及57例對照者進行藥物使用時間調查、眼表測試、眼睛濕潤情況調查，結果抗抑郁藥使用者淚液分泌實驗得分明顯低于對照組。在某些情況下，藥物對DED的不良影響是劑量相關的，可以通過減少劑量來緩解。而且同一系列藥物中的某些藥物可以緩解DED癥狀。因此，醫生應與患者經常進行溝通，以便根據患者情況調整藥物劑量或者更換對眼表副作用小的同類藥物，從而減輕患者眼部不適，提高其睡眠質量。了解藥物對眼部的影響將可以讓醫生更好地管理那些睡眠有問題的患者。

2 DED易引起睡眠障礙

睡眠障礙會導致DED的形成，而反過來DED也會引起或加劇患者的焦慮甚至抑郁，形成不良循環。Na等〔26〕通過人群橫斷面調查，發現在年齡超過19歲的6 655名女性中，DED會增加患者出現精神壓力、焦慮、抑郁的風險。Wan等〔27〕進行了DED患者與抑郁和焦慮相關性的系統評價，結果顯示，DED患者出現抑郁和焦慮的可能性分別是非DED患者的2.92倍和2.80倍。DED患者的抑郁和焦慮指數顯著高于非DED患者，其中亞組分析顯示在原發性干燥綜合征患者中抑郁情況最嚴重。DED患者淚膜穩定性下降，眼部常有燒灼感、干澀或異物感，這些不適感會直接影響患者進入睡眠狀態。此外，DED患者易導致焦慮、抑郁、精神障礙，也會間接地導致睡眠質量下降。因此在臨床治療中，對那些出現癥狀和體征及相關的精神或神經系統疾病常規治療及綜合治療反應不佳的DED患者應該給予足夠重視。

3 展 望

DED是一種多因素疾病，常與各種心理或神經系統疾病相關的精神疾病如：抑郁，焦慮，壓力，創傷后精神緊張性障礙和睡眠障礙等有關。治療精神疾病的藥物的使用也可以影響DED。此外，神經系統疾病，包括神經性疼痛、慢性疼痛綜合征、周圍神經病和中樞神經系統疾病，也可以影響DED〔28〕。DED患者淚膜穩定性下降，眼部不適感強烈，更易出現不良情緒，從而易導致體內激素分泌失調而出現睡眠障礙，而抗抑郁藥的使用也會加重DED，從而減輕了藥物改善睡眠的療效。因此，在當今生物-心理-社會醫學模式的背景下，不僅僅應該根據患者的癥狀合理制定治療方案，同時也應該考慮到患者的情緒及心理活動，通過加強溝通減輕患者的緊張焦慮情緒，增強其對醫生的信任感，這將有利于患者的康復。