老年肌少癥的診治和研究新進展

嚴 淑 陸亞華 汪良芝

(蘇州大學附屬第三醫院干部科，江蘇 常州 213000)

肌少癥也稱骨骼肌減少癥，是與增齡相關的進行性骨骼肌量減少、力量減弱和軀體活動能力下降的綜合征〔1〕。目前肌少癥已被國際公認為一種新的老年綜合征，對老年人的健康產生多種危害，會引起衰弱、跌倒、失能、生活質量下降和增加死亡的風險等〔2〕。越來越多的研究表明肌少癥與諸多疾病如慢性心力衰竭、糖尿病、血脂異常等關系密切，甚至為獨立危險因素，并能影響疾病的預后〔3，4〕。本文重點對目前肌少癥的診斷標準、患病率、新的研究熱點及治療最新進展等方面進行闡述。

1 肌少癥的診斷更新

Rosenberg〔5〕首次提出肌少癥的概念，其后Evans等〔6〕描述其為與增齡相關的骨骼肌容積丟失，從而導致軀體功能下降的綜合征。2010年，肌少癥歐洲工作組(EWGSOP)正式將其定義為老年人骨骼肌質量和(或)骨骼肌力量、軀體功能下降的一種病征〔7〕。其中肌肉質量較同種族、同性別的年輕人下降2個標準差為截點；肌肉力量推薦以握力為測量指標；軀體功能以尋常步速為測量指標。

亞洲人群肌少癥的研究起步較晚，由于種族、體型大小、生活方式和文化背景等因素的影響，歐美的診斷標準可能并不適合亞洲人群。為了更好地推動亞洲肌少癥的研究并與國際接軌，2013年亞洲肌少癥工作組(AWGS)成立，采用了與EWGSOP相似的診斷策略，并于2014年發布了基于肌肉質量、肌肉力量和肌肉功能3方面指標的第一個亞洲肌少癥診斷共識〔8〕。肌肉質量的降低定義為四肢肌肉指數(ASMI)。2016年AWGS根據薈萃分析結果，將肌少癥的診斷標準進行了更新〔9〕，推薦各指標的診斷截點為：應用雙能X線吸收測量法(DXA)測定的結果，男性ASMI截值<7.26 kg/m2，女性<5.45 kg/m2。其中握力診斷參考值更新為男性<26 kg，女性<18 kg為肌力減弱；軀體活動能力測定推薦測量6 m日常步速，步速診斷參考值由0.8 m/s調整為<1.0m/s為異常。

2 肌少癥的患病率

研究顯示，肌少癥在≥65歲老年人中患病率為20%，而在≥80歲人群中達50%～60%〔10〕。EWGSOP建議65歲及以上的社區老年人應常規篩查肌少癥。在亞洲，由于研究設計及選取指標、診斷截點等方面缺乏統一的標準，導致結果的異質性很大。據報道，亞洲地區老年人的肌少癥患病率為7.8%～35.3%，韓國和臺灣地區患病率男性為6%～23%，女性為8%～22%〔11〕。Cheng等〔12〕對上海3 544例人群通過DXA檢測，發現70歲以上男性肌少癥發病率為13.2%，女性為4.8%，但上述研究并不是根據目前最為推薦的EWGSOP提出的診斷方法，僅測定肌肉的含量，未進行肌肉力量和軀體功能測試。而陳敏等〔13〕對上海地區657例≥60歲老年人群進行生物電阻抗法(BIA)測定，發現老年男性肌少癥患病率為23.6%，女性為11.8%。日本65歲以上老年人中男性和女性肌少癥的發生率分別為11.3%和10.7%，和韓國人群的發病率相當，但明顯低于歐美國家，原因可能由于存在人種和生活習慣等差異。肌少癥在老年人的發生率很高，將是老年人一個未來面臨的主要健康問題。

3 發病機制

肌少癥是隨增齡肌肉退化的一個自然過程，肌少癥的發病是多因素作用所致。包括(1)遺傳傾向：遺傳因素能在很大程度上決定去脂肌量和肌肉的強弱，基因和種族是重要的影響因子，肌力隨性別、年齡、身體狀況的不同而變化；(2)激素水平的變化：如睪酮、雌激素、生長激素、胰島素樣生長因子(IGF-I)等水平下降及胰島素抵抗等，可導致骨骼肌的逐漸減少〔14〕；(3)營養物質不足：包括維生素D的攝取不足、蛋白質合成的減少，與肌肉的功能和力量呈正相關；(4)神經-肌肉功能衰退，老年人運動神經元的數量和神經組織的再生能力下降；肌肉成分變化、質量下降，肌肉中的快速纖維(I型纖維)下降，以慢纖維(Ⅱ型纖維)為主〔15〕；(5)活動減少：老年人運動量下降，導致自噬活性過度升高，骨骼肌線粒體內蓄積大量具有氧化性的有害物質，造成肌肉的損害〔16〕；(6)炎癥：炎癥反應可介導體內產生一系列細胞因子如腫瘤壞死因子-α、白介素-6、白介素-1，可導致蛋白質的分解增加，促進骨骼肌的分解代謝及加速肌少癥的進程〔17〕；(7)氧化應激：證據表明〔17〕，氧化應激是肌肉消耗背后的驅動機制；氧化應激水平升高會導致骨骼肌過早退化，造成肌營養障礙。

4 肌少癥的研究熱點

肌少癥不僅僅導致老年人跌倒、失能、生活質量降低及病死率的風險增加，還與衰弱密切相關。衰弱綜合征是另一個重要的老年綜合征，衰弱被定義為機體脆弱性或易損性增加，導致多個系統生理功能的損害和自體穩態能力降低的一種臨床狀態〔18〕。衰弱最根本的發生原因尚不清楚，目前認為是受基因、環境和生活方式的影響，與機體內在的老化密切相關。生理基礎是肌少癥和骨骼肌-神經-內分泌-免疫穩態網絡的自調節和平衡能力減低。當機體系統功能失去平衡，無力對抗應激源，具有“生理型”衰弱基礎的患者就有可能表現出臨床表型。目前有學者認為肌少癥是軀體衰弱發生機制的核心，衰弱的一個重要表現是骨骼肌的逐步喪失〔19〕。EWGSOP也指出，衰弱和肌少癥有很多重疊，多數衰弱患者有肌少癥。但二者仍有區別，肌少癥側重于骨骼肌容積和功能下降，而衰弱側重于軀體的功能狀況。最新研究表明，肌少癥也與糖尿病、心血管疾病、血脂異常等的發生風險有關，甚至與某些疾病的預后有關〔9〕。(1)與糖尿病的關系：有報道顯示，肌少癥與糖尿病的發生風險相關，因骨骼肌參與了胰島素介導葡萄糖的吸收過程，是胰島素作用的主要靶位，骨骼肌肌量下降與肥胖、代謝綜合征及血糖異常相關〔3〕。較高水平的肌量則胰島素敏感性更好，患糖尿病的風險也更低。Collamati等〔20〕認為可以把肌少癥作為獨立于肥胖的糖尿病早期預測因子。(2)與慢性心力衰竭的關系：晚期心衰患者往往伴有肌肉和力量的損失，泛素蛋白酶體系、肌生成蛋白信號通路和細胞凋亡可能共同導致肌少癥的發生〔21〕。Chin等〔4〕研究顯示，肌少癥可獨立于其他已知的心血管危險因素而與心血管事件相關。(3)與腫瘤的關系：晚期腫瘤患者常表現為體質量進行性下降，包括肌肉量減少、肌力下降和肌功能減退。其機制可能為炎癥反應，炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1等通過激活泛素蛋白酶體途徑誘導肌纖維的分解。(4)與其他疾病均關系：有研究通過多元回歸分析顯示肌少癥與認知損害和抑郁狀態獨立相關〔22〕。近年來，有文獻報道肝硬化患者的肌少癥患病率達30%～70%〔22〕。肌少癥或骨骼肌肉質量的丟失是肝硬化營養不良的主要因素，對預后產生不良后果。此外，Koo等〔23〕研究認為肌少癥可獨立于其他危險因素如肥胖、炎癥和胰島素抵抗，是非酒精性脂肪性肝炎和顯著肝纖維化的獨立危險因素。

5 肌少癥的治療研究進展

營養和運動干預是肌少癥最主要的干預措施，也被看作是老年人肌少癥的基礎性干預措施，藥物治療尚且缺少大樣本臨床試驗以論證其安全性和有效性。

(1)營養和運動干預：充足的能量和蛋白質是維持骨骼肌健康的前提。社區老年人膳食蛋白攝入量不足是肌肉質量丟失的主要因素。因此，增加膳食蛋白質攝入量是老年人肌少癥的重要干預措施。國際上推薦按體質量攝入1.0～1.5 g·kg-1·d-1蛋白質，但大部分老年人未達標，即使達標也會因為消化吸收功能障礙而導致蛋白質攝入不足或利用障礙。有研究提出補充氨基酸尤其是亮氨酸可以促進肌肉蛋白質的合成，抑制蛋白質的分解，維持肌量〔24〕。根據我國最新的《中國老年患者營養支持治療專家共識一肌少癥的營養支持》推薦〔25〕，高生物價的優質蛋白至少占1/2，補充富含亮氨酸的口服-氨基酸營養補充劑有助于促進肌肉蛋白質的合成。同時研究表明，補充氨基酸的同時聯合抗阻運動對治療肌少癥有協同作用〔26〕。β-羥基-β甲基丁酸(HMB)是亮氨酸的代謝產物，具有促進肌肉蛋白質分解、提高免疫功能和降低炎癥反應等功能。國外臨床研究證明，HMB對老年肌少癥有一定干預作用〔27〕，可以提高肌肉質量，增加肌肉力量，可以降低肌肉組織降解速度，但由于樣本數量較小，尚需更進一步研究證實。此外，維生素D不足和缺乏普遍存在，在不能經常戶外活動的老年人中更是如此。日本的一項研究表明肌少癥是髖部骨折的獨立危險因素〔28〕。大規模前瞻性研究結果顯示，低血清25(OH)D水平與肌肉質量和肌肉力量的下降相關〔29〕。根據國際最新指南建議，對所有肌肉減少癥的老年人進行血清25(OH)D水平的檢測；給予足夠劑量的維生素D使血清25(OH)D>100 nmol/L應作為一項輔助的療法。維生素D對防治骨質疏松、維護肌肉健康起重要作用，但具體機制還有待進一步研究。運動減少或運動量下降是老年肌少癥的另一主要因素。有氧、耐力、抗阻運動可以增加老年肌少癥人群的肌量和肌力〔30〕。有氧耐力運動可以增加運動的靈活性，但肌力的改善和肌量增加不明顯，只能作為輔助運動方式。Strasser等〔31〕研究顯示，抗阻力運動可以明顯提高肌力。抗阻運動對肌肉功能和結構同時起作用，是肌少癥最主要的鍛煉方法。老年人在進行抗阻力鍛煉后及時給予必需氨基酸，其蛋白質合成可達到年輕人水平。由此可見，營養補充與運動聯合干預更有利于肌少癥的預防和管理。

(2)藥物治療：肌少癥的藥物治療目前還處于探索階段。有研究報道使用雄性激素和脫氫表雄酮 (DHEA) 治療肌少癥，但結果尚無定論。Nair等〔32〕研究表明，DHEA補充劑對于改善身體成分和活動能力并無益處。然而Maggio等〔33〕研究發現雄性激素治療可以增加老年男性肌量，但對肌力和身體功能的作用并不明確。即使雄激素的有效性得到證實，但可能導致諸多不良反應，故其安全性需值得考慮。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)是廣為使用的降壓藥，對心臟和腎臟具有雙重保護作用。有研究表明使用ACEI可提高心力衰竭患者的軀體活動能力〔34,35〕。Sumukadas等〔36〕報道，培多普利與安慰劑相比，心力衰竭患者的6 min步速明顯提高，ACEI顯示出改善軀體活動能力的作用，然而這類藥物是否能夠增加治療肌少癥的新適應證還有待更多的臨床試驗進行驗證。血管緊張素受體抑制劑(ARB)通過選擇性阻斷血管緊張素受體(AT)1，從而產生與ACEI相似的藥理作用，Burks等〔37〕研究顯示ARB類藥物洛沙坦對肌少癥的肌肉損傷和肌肉萎縮可以起到重塑骨骼肌的作用，其機制可能是通過調節轉換生長因子(TGF)-β和Akt-mTOR信號通路參與作用。此外，用于腫瘤患者促進食欲的Ghrelin樣藥物可能增加老年肌少癥身體活動能力或減少跌倒〔38〕。另外，如肌肉生成抑制素單克隆抗體(myostatin)一度成為開發目標，但到目前為止這些抗體尚未顯示出增加肌肉的作用，還有待更多的研究進行驗證。

綜上，肌少癥是常見且重要的老年綜合征，顯著影響老年人的健康和生活質量。在亞洲，肌少癥的研究尚處于起步探索階段，肌少癥與臨床許多疾病的發生、預后有密切聯系，其發病機制、藥物治療仍有待進一步探索。重視老年人肌少癥的發生并制定有效的干預措施尤為重要，將減少與之相關疾病的發生，減輕社會的醫療負擔。