老年性瘙癢癥發病機制研究進展

張子衿 祝 鈞 孟 宏 李 麗

(北京工商大學理學院化妝品科學與技術，北京 100048)

老年性皮膚瘙癢癥為無原發性皮損僅有瘙癢癥狀的皮膚病〔1〕，多發于60歲及以上老年人群，是老年人最常見的皮膚病，嚴重影響患者生活質量〔2〕。Norman〔3〕對養老院中1 556例患者進行檢查發現1 002例患有瘙癢及相關疾病，武娜等〔4〕發現濟南軍區青島第二療養院中1 286名60歲及以上老年人中老年性瘙癢癥高達42.4%。中醫將瘙癢稱為“癢風”或“風瘙癢”，認為老年性皮膚瘙癢癥主要原因是老年人五臟虛損，氣血化生不足，皮膚失養而致干燥，血虛生風導致瘙癢，氣滯血瘀使瘙癢加重〔5〕。現代醫學認為老年性皮膚瘙癢癥發病機制非常復雜，可能與多種因素有關〔6〕，具體機制并不完全清楚。為了更科學地解決老年人瘙癢問題，本文將從皮膚屏障功能、免疫系統、神經系統和內分泌系統闡述老年性瘙癢癥衰老因素的發病機制。

1 老年人皮膚瘙癢癥狀

老年人皮膚瘙癢癥的主要臨床表現為皮膚干燥、變薄，瘙癢感最初發于一處，后逐漸擴大至全身，引發患者強烈搔抓，引起繼發性皮損〔7〕。老年人皮膚瘙癢癥有多發、反復、病程纏綿等特點〔8〕，影響老年人的睡眠，對患者情緒造成不良影響，嚴重影響老年人生活質量〔9〕。在診斷時應排除一些能導致瘙癢的原發疾病，初期可以用活組織檢查和免疫熒光法檢測，排除血液性疾病需要評估血液、生化和免疫學參數〔10〕。瘙癢可能是某些疾病的表現，還可能引起或加重其他原發疾病，應該高度重視。

2 老年人皮膚瘙癢癥的發病機制

瘙癢可由多種機制產生。皮膚中的角質形成細胞、肥大細胞、淋巴細胞等，與特異性C神經纖維和A-delta 痛覺神經之間相互作用，末梢延伸至表皮和真皮連接處及表皮部位的特異性C神經纖維能傳導來自皮膚的癢感〔10〕。誘發瘙癢內因分為生理性和病理性因素。生理性因素主要是衰老；病理性因素包括一些原發性皮膚病，如原發性淀粉樣變、血液系統疾病，如真性紅細胞增多癥；代謝及內分泌疾病，如尿毒癥、糖尿病等；傳染病，如人類免疫缺陷病毒(HIV)及神經性皮膚病〔11〕。老年性瘙癢癥的衰老因素主要有皮膚屏障功能受損、免疫系統衰老、神經退行性改變及內分泌系統變化〔6〕。

2.1皮膚屏障功能衰退 皮膚老化導致皮膚干燥和pH值增加，屏障功能衰退，降低對皮膚的保護能力，皮膚易受外界刺激，導致瘙癢癥易發。

2.1.1皮膚干燥 干燥癥是老年人瘙癢的主要原因之一，Valdesrodriguez等〔12〕通過對302名60歲及以上老人檢查發現慢性瘙癢患者中有69%病因是干燥癥。導致干燥癥的外因是寒冷和干燥，干燥癥多發于老年人主要由于皮脂腺和汗腺活動減少導致皮膚水分損耗增加〔3〕。角質層是皮膚的最外層，具有屏障功能，角質化是角質形成細胞從基底層遷移上升并扁平化成為角質細胞和角質細胞隨細胞的死亡從皮膚上脫落的動態平衡過程，平衡出現問題會改變正常脫屑過程導致干燥癥。多重的皮膚衰老變化都與干燥癥相關〔13〕。

脂質是皮膚屏障的重要組成，皮膚表面脂質主要來源于皮脂腺和表皮細胞。衰老導致血管出現退化和紊亂，皮膚汗腺與皮脂腺周圍的毛細血管的密度和數量減少。毛細血管網絡系統是微循環調節最末端的功能性單元〔14，15〕，毛細血管的減少影響營養物質的輸送和代謝產物的排出，汗腺和皮脂腺萎縮直接影響皮膚中的水分和油脂含量。表皮細胞分泌的脂質主要由神經酰胺、膽固醇和游離脂肪酸等組成〔16〕，參與細胞的代謝和維持正常的屏障功能。50～80歲中老年人皮膚中板層小體分泌物的合成及分泌正常，但是在角質層中的脂質代謝過程有缺陷，從而影響角質層中的脂質〔17〕。

水通道蛋白(AQP)3利于水和甘油在細胞膜間的運輸，以保持表皮含水量。衰老造成老年皮膚中AQP3表達下降導致干燥，AQP3對瘙癢的具體作用途徑尚未闡明〔18〕。

2.1.2pH值增加 皮膚表面pH值是評價皮膚屏障功能的重要指標之一，正常情況下維持在4～6，衰老皮膚的緩沖能力逐漸下降，60歲及以上人群各檢測部位的皮膚pH值高于年輕人，主要原因是汗液、皮脂分泌減少。正常狀態下，皮膚顆粒層中板層體將脂質和脂質代謝相關的酶，如B-葡糖腦苷脂酶(BGC)和酸性鞘磷脂酶等〔19〕輸送到顆粒層與角質層的交界處，這些酶將脂質分解代謝使其連接成具有屏障功能的復層板層膜結構。當皮膚pH值升高時，這些酶的活性降低影響脂質代謝。神經酰胺是復層板層膜結構的重要組成部分〔20〕，老年患者角質層神經酰胺水平減少，屏障功能降低。

pH值上升增加皮膚中絲氨酸蛋白酶的活性，激活神經元上蛋白酶活化受體(PAR)2、神經元釋放P物質和降鈣素基因相關肽(CGRP)。蛋白酶使受體在細胞外裂解暴露肽配體，肽配體誘導PAR2自身活化激活磷脂酶C，磷脂酶C劈開4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)。DAG激活蛋白激酶(PK)C，蛋白激酶磷酸化并激活瞬時型電位感受器香草酸受體1離子通道(TRPV1)，導致瘙癢感〔21〕。此外，絲氨酸蛋白酶的活性提高，增加橋粒的降解，導致角質層的致密性降低。衰老導致細胞的脂質蛋白質膜和角質細胞的胞間連接被破壞，皮膚的屏障功能逐漸消亡〔13〕。

屏障功能受損還會導致接觸性皮炎的發病率增加，表皮無法阻擋潛在抗原進入。當屏障阻擋功能失敗，為了誘導屏障修復而釋放炎癥因子導致皮炎〔6〕。

2.2免疫系統衰老 免疫衰老是先天性和適應性免疫，與自身免疫反應增加有關，主要表現在其促炎作用和T細胞與B細胞的功能發生顯著異常。促炎作用是由于天然T細胞的缺失導致T細胞機制下降〔6〕。輔助T細胞分為Th1和Th2細胞兩種亞群，Th1細胞主要產生腫瘤壞死因子(TNF)-α與白細胞介素(IL)-2，Th2細胞主要產生IL-4、IL-6，正常生理狀態下兩者呈拮抗關系。丁媛等〔22〕研究顯示老年人皮膚瘙癢癥患者血清中TNF-α明顯高于常人，TNF-α可能是老年皮膚瘙癢癥的主要炎癥介質。Murai等〔23〕發現孵育人類呼吸道上皮細胞過程中TNF-α誘導AQP3 mRNA的表達下調呈劑量和時間依賴性，推測TNF-α可能會通過下調AQP3的表達而導致皮膚干燥。此外，老年性皮膚瘙癢癥的發病可能與特異性的IgE有關〔24〕。

2.3神經退行性改變 神經末梢出現年齡相關的改變，可能出現動作電位閾值增高〔25〕，疼痛性神經纖維傳入功能缺陷使中樞抑制瘙癢的作用出現障礙〔18〕。此外，衰老過程中神經損傷會導致初級傳入神經元釋放的P物質等瘙癢介質增加，神經自身活化，誘發神經性瘙癢。在有瘙癢癥狀的情況下，伴隨受損的神經功能，瘙癢可能會加劇〔17〕。

2.4內分泌系統變化

2.4.1糖皮質激素(GCS) 皮膚中瘙癢介質有IL-2、IL-6、IL-31、TNF-α、前列腺素、組胺、5-羥色胺(HT)、蛋白酶、P物質、阿片樣物質、神經生長因子、神經遞質、肽酶〔26〕。GCS與靶細胞質內的GCS受體(GR)相結合后產生抗炎效應，可以抑制IL-2、IL-6、TNF-α等炎癥因子〔27〕。 GCS還可通過增加脂皮素的合成及釋放而抑制前列腺素等物質。此外，GCS抑制肥大細胞脫顆粒現象，從而減少組胺、5-HT等瘙癢介質的形成。GR廣泛分布于機體各個部位，隨年齡增大而退化，老年人GCS反應性降低，導致其緩解瘙癢的功能下降。

2.4.2雄激素 頂泌汗腺和皮脂腺活動受雄激素分泌的影響，老年人雄激素分泌下降，導致皮膚干燥引起瘙癢。頂泌汗腺受到雄激素睪酮的調節和控制，而血漿總睪酮平均值與睪酮生成率隨年齡增長而下降，頂泌汗腺的分泌功能也隨之下降；皮脂腺的分泌能力與雄激素，尤其是腎上腺、睪丸分泌的睪酮有密切關系，老年人的腎上腺雄激素分泌下降，離體睪丸組織和精索靜脈內睪酮也隨年齡增長而下降〔15〕，皮脂的分泌隨年齡增長而下降。

2.4.3雌激素 雌激素缺乏會導致皮膚萎縮的變化和皮膚隨年齡增加而老化的加速。隨著年齡的增加，雌激素分泌減少。雌激素不足會降低皮膚對氧化應激的防御，使皮膚變薄，皮膚中血管減少，膠原變少，彈性降低，皺紋增多，導致皮膚干燥增加〔28〕，加速皮膚老化可能間接導致瘙癢。

綜上，老年性瘙癢癥的一般外用藥物治療方法主要有：第一，通過外用潤膚劑修復皮膚屏障功能緩解皮膚干燥和皮膚受外界刺激導致的瘙癢；第二，通過抑制瘙癢因子緩解其與神經元上的相應受體結合產生的瘙癢感，抗組胺藥物抑制組胺，外用GCS有抗炎活性，免疫調節劑和炎癥介質拮抗劑可干擾某些瘙癢因子；第三，麻醉藥，如普莫卡因，通過阻滯神經沖動的傳遞；第四，薄荷醇通過激活瞬時型電位感受器TRPM8產生一種清涼感從而抑制瘙癢感。

老年性瘙癢癥屬于無原發性皮膚病，臨床癥狀較輕時很少會引起患者的重視，大部分患者不會通過就醫的方式來解決瘙癢的問題，另一方面，外用GCS、免疫調節劑等藥物可能會產生副作用，所以，通過利用日常使用的化妝品來修復和增強皮膚屏障功能緩解瘙癢問題是較安全、較便捷的途徑。外用化妝品提高皮膚水分含量、修復皮膚屏障功能、延緩衰老、抑制瘙癢介質都可以緩解瘙癢。老年人應重視皮膚護理，隨時注意皮膚狀態，盡量避免使用堿性的洗護用品，合理使用護膚品。同時，穿寬松的衣服，少抽煙喝酒，吃清淡的食物，保持良好的心態和規律的作息可減少誘發瘙癢的概率，預防和緩解老年人皮膚瘙癢問題。