放射性核素染料法與超聲造影法用于乳腺癌前哨淋巴結定位的比較

于志強 韓 彬 朱麗璋 崔軍威 李 朋 孫德勝 韋 偉

(北京大學深圳醫院甲狀腺乳腺外科，廣東 深圳 518036)

乳腺癌前哨淋巴結活檢術(SLNB)已成為臨床中評估乳腺癌腋窩淋巴結轉移情況的常規術式〔1，2〕。乳腺癌SLNB的示蹤方法放射性核素法聯合染料法準確率高，但是放射性核素法過程相對復雜，要求特殊設備，放射性藥物來源受限，所以并未大范圍普及。超聲造影(CEUS)法定位前哨淋巴結(SLN)操作方便，設備要求低，無輻射。本研究采用放射性核素染料法和CEUS法對乳腺癌SLN進行定位，對比兩種方法的經濟性、實用性和準確性。

1 資料與方法

1.1實驗對象 選取2013年9月至2016年6月就診于北京大學深圳醫院的乳腺癌患者121例。入組標準：①穿刺病理確診為浸潤性癌或導管內原位癌的患者；②臨床腋窩淋巴結陰性(查體結合影像學檢查)的乳腺癌臨床分期T1、T2的患者；③乳腺單發病灶；④未接觸過放療、新輔助治療的患者；⑤臨床可及腋窩腫大淋巴結但未穿刺確診的乳腺癌臨床分期T1、T2的患者〔3〕。隨機分為放射性核素聯合染料組及CEUS組。CEUS組61例均為女性，年齡27～74(平均45.8)歲；腫瘤平均大小20.7 mm；腫瘤位于外上象限30例，外下象限10例，內上象限14例，內下象限5例，中央區2例；行乳房全切術式43例，行保留乳房手術18例；放射性核素聯合染料組60例均為女性，年齡25～75(平均46.8)歲；腫瘤平均大小21.2 mm；腫瘤位于外上象限29例，外下象限5例，內上象限14例，內下象限7例，中央區5例；行乳房全切術式者有43例，行保留乳房手術者有17例。

1.2核素聯合染料SLN示蹤法 放射性核素聯合染料組使用亞甲藍(MB)聯合放射性核素示蹤SLN。術前3～18 h于患者乳暈區皮下單點注射99mTc標記的硫膠體(來源)，注射劑量為1.0 mCi(0.5 mCi/ml)。術前進行放射性核素顯影，評估前哨位置及數量。麻醉后于患側乳頭乳暈區外上側皮內注射MB(1% MB注射液，2 ml∶20 mg，江蘇濟川制藥有限公司生產)1 ml，15 min后開始進行SLNB。在乳腺癌手術中，循藍染淋巴管找到藍染的淋巴結，并用γ探測儀探測并記錄其峰值。繼續使用γ探測儀探測腋窩，將探測到淋巴結均視為SLN并摘除。

1.3CEUS SLN示蹤法 CEUS組采用Hitachi VISION Ascendus(日立)彩色多普勒超聲診斷儀，配有對比脈沖序列(CPS) 造影成像技術，探頭頻率10 MHz。造影劑采用超聲造影劑SonoVue(意大利Bracco 公司生產)六氟化硫微泡。該造影劑由不均勻的微泡組成，平均直徑約2.5 μm，90%的微泡直徑<6 μm，99% 的微泡直徑<11 μm。用5 ml生理鹽水稀釋，振蕩后備用。術前2 h內，使用高頻探頭選擇感興趣區域(ROI)進行CEUS檢查。于近腫瘤側乳暈區皮內及皮下注射造影劑后，超聲探頭探查SLN從影像角度判定良惡性〔4～6〕。在超聲引導下將大約0.1 ml MB注入SLN內，并體表定位。手術中取出對應的淋巴結即為SLN。

1.4統計學分析 應用SPSS20.0軟件進行χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組SLN檢出情況比較 CEUS組共檢出SLN 65枚，平均每例檢出SLN 1.07枚。放射性核素聯合染料法組共檢出SLN 138枚，平均每例檢出2.30枚。CEUS組和放射性核素聯合染料組檢出率(85.2% vs 95.0%)、準確性(92.3% vs 98.2%)、假陰性率(14.8% vs 8.3%)、特異性(86.2% vs 97.8%)均無顯著差異(均P>0.05)。

2.2兩組檢測費用及時間比較 放射性核素聯合染料組平均費用1 400元，其中800元放射性核素試劑費用由實驗組提供，其余費用用于病理檢測、MB試劑購買、術前淋巴閃爍顯影。CEUS組平均費用1 200元，包括六氟化硫微泡的購買、超聲造影檢測及病理檢測。放射性核素聯合染料法需術前1 d注射核素，術前至發射單光子計算機斷層掃描儀(ECT)室行淋巴閃爍顯影，并于術前5 min注射MB試劑。CEUS法需術前2 h內于超聲介入科行腋窩淋巴結顯影并定位SLN。

3 討 論

染料示蹤法為注射活性藍色染料后，直視觀察腋窩藍染的淋巴管為SLN〔7〕。文獻報告，藍染料法示蹤SLN的成功率為 65%～93%〔8〕。染料示蹤法具有價格低廉、時間短等優點。但學習周期較長，且染料示蹤法的成功率差異較大，存在很多不確定性。

放射性核素示蹤需要核醫學科配合及ECT設備的介入。術前于乳腺原發腫瘤周圍腺體和(或)皮下注射放射性核素示蹤劑，放射性核素示蹤劑從注射部位進入淋巴管，再進入SLN，并能持續性濃聚。術中利用γ探測儀找到SLN。但無核醫學科的低級別醫院和基層醫院無法應用放射性核素示蹤劑。多種原因限制了放射性核素示蹤劑在臨床實際工作中的推廣使用。

CEUS法為使用六氟化硫的一種惰性無毒氣體進行SLN顯影的方法，其在水溶液中溶解度極低。六氟化硫凍干粉末加入注射用0.9%氯化鈉(NaCl)溶液混合，用力振搖即可產生六氟化硫微泡。利用在血液或淋巴液中加入與血液或組織液截然不同的介質(微氣泡)，可提高組織散射強度，出現云霧狀回聲，從而增強血液或組織液與周圍組織之間的對比度。在超聲檢查時，可得到增強乳腺病變血管及淋巴管形成的顯像效果，從而可以幫助準確地定性、定位，目前廣泛應用于肝臟、心臟、腎臟、婦科、淺表器官、周圍血管等疾病的診斷與鑒別診斷中。 Sever等〔9〕使用六氟化硫氣體對54例患者進行SLNB，成功率為88.9%，而放射性核素、藍染料及聯合法成功率分別為88.9%、75.9%和96.0%。Cox等〔10〕使用相同的方法對347例患者進行研究，成功率為87.7%，假陰性率為6.7%。

CEUS技術無創且正確識別SLN，并可且具有通過影像學特點顯示判斷是否存在轉移灶的能力。 由于超聲檢查無輻射，顯像效果好，操作簡便，設備要求低，價格相對廉價，臨床更易推廣應用。

檢出淋巴結數量與使用示蹤劑顆粒大小、示蹤時間及示蹤劑是否進入下一級淋巴結有較大關系。本實驗中使用藍染料為MB試劑，該試劑顆粒小，易在乳腺組織內蔓延，也容易因淋巴管內壓力迅速通過SLN進入下一級淋巴結。而放射性核素法示蹤劑為非濾過性99mTc硫膠體，顆粒大小差異大，為使顯影效果好我們采取術前1 d進行示蹤劑注射得方法，因此顆粒小的99mTc硫膠體容易進入次級淋巴結內。由此以來，放射性核素聯合染料法獲得的SLN數量較多，提高了檢出率降低了假陰性。CEUS法62.3%的病例檢出SLN數量為1枚。使用CEUS法時注射超聲造影劑部位的不同致使不同淋巴管道顯影，并且通常為一條淋巴管顯影。超聲造影劑注射部位由乳暈皮下單點注射更改為乳暈皮下多點注射或許能增加SLN檢出量進而減少假陰性率。

綜上，相比放射性核素聯合染料SLN示蹤法，CEUS示蹤法同樣具有較高的檢出率和準確性，并且具有費用低、無輻射、時間靈活等優點，可作為SLNB示蹤技術。

1Cserni G.Sentinel lymph node status and axillary lymph node dissection in the surgical treatment of breast cancer〔J〕.Orv Hetil，2014；155(6)：203-15.

2王永勝.乳腺癌淋巴結轉移研究進展〔J〕.中華乳腺病雜志電子版，2015；9(6)：351-6.

3中國抗癌協會乳腺癌專業委員會.中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2015版)〔J〕.中國癌癥雜志，2015；25(9)：692-754.

4Zhang YX，Wang XM，Kang S，etal.Contrast-enhanced ultrasonography in qualitative diagnosis of sentinel lymph node metastasis in breast cancer：a meta-analysis〔J〕.J Cancer Res Therap，2015；11(4)：697-703.

5Cox K，Weeks J,Mills P,etal.Contrast-enhanced ultrasound biopsy of sentinel lymph nodes in patients with breast cancer：implications for axillary metastases and conservation〔J〕.Ann Surg Oncol，2016；23(1)：1-7.

6安紹宇，劉 健，高硯春，等.超聲造影預測乳腺癌腋窩淋巴結轉移的多因素分析〔J〕.中國醫學影像技術，2012；28(5)：934-8.

7Simmons R,Thevarajah S,Brennan MB,etal.Methylene blue dye as an alternative to isosulfan blue dye for sentinel lymph node localization〔J〕. Anna Surg Oncol，2003；10(3)：242-7.

8Wishart GC, Loh SW, Jones L,etal. A feasibility study (ICG-10) of indocyanine green (ICG) fluorescence mapping for sentinel lymph node detection in early breast cancer〔J〕. Eur J Surg Oncol,2012;38(8):651-6.

9Sever A, Jones S, Cox K,etal. Preoperative localization of sentinel lymph nodes using intradermal microbubbles and contrast-enhanced ultrasonography in patients with breast cancer〔J〕. Br J Surg,2009;96(11):1295-9.

10Cox K, Sever A, Jones S,etal. Validation of a technique using microbubbles and contrast enhanced ultrasound (CEUS) to biopsy sentinel lymph nodes (SLN) in pre-operative breast cancer patients with a normal grey-scale axillary ultrasound〔J〕. Eur J Surg Oncol,2013;39(7):760-5.