中樞尼古丁乙酰膽堿受體與中樞神經系統病變相關性

朱洲海 夭建華 白 潔 張嫻文

(云南中煙工業有限責任公司，云南 昆明 650106)

尼古丁乙酰膽堿受體(nARhR)在中樞神經系統廣泛表達，內源性乙酰膽堿和外源性尼古丁可作用于該受體，從而調節腦活性和生理功能。中樞的尼古丁受體激活后誘導神經營養因子的表達增加，激活細胞內信號傳導途徑，抑制炎癥反應，從而保護神經元免于損傷，在抵抗帕金森病(PD)、改善認知功能等中起重要作用。本文對中樞型尼古丁受體的結構、分布及其與中樞神經系統疾病的相關性進行綜述。

1 nAChR的結構與分類

nAChR是細胞膜上的五亞基配體門控離子通道受體，可被乙酰膽堿和尼古丁激活，激活后的nAChR導致Na+、K+和Ca2+等離子流通〔1〕。nAChR分為中樞型和外周型，中樞型nAChR包括腦的nAChR和神經節的nAChR。目前認為，中樞型nAChR至少含有α2～10，β2～4 12種亞單位，每種亞單位由不同的基因編碼，這些亞單位的不同組合表現出不同的藥理學和生理學特征。因此，當不同的nAChR亞型與相同配體結合時可表現出不一樣的親和力及離子通透性。nAChR上的α亞單位是激動劑的結合部位，β亞基為結構亞基，維持受體結構穩定性。nAChR分布在突觸前和突觸后，突觸前nAChR激活后，Na+的內流使膜去極化，從而開放電壓門控Ca2+通道，屬于正反饋調節〔2〕。在中樞神經系統中分布最多的是α4β2 nAChR和α7 nAChR兩種受體亞型，其中α4β2 nAChR幾乎在整個神經系統都有分布，而α7 nAChR亞型只在大腦皮層、下丘腦、海馬及一些腦干核團中分布較多〔3〕。α7 nAChR在海馬和皮層神經元表達，在記憶的形成中起重要作用。α7 nAChR作為突觸后受體介導了神經遞質傳遞，也可作為突觸前調質調節神經遞質的釋放如谷氨酸、γ-氨基丁酸、多巴胺、去甲腎上腺素〔4〕。

2 nAChR與神經營養因子

nAChR的激活可誘導神經營養因子的表達，研究發現，尼古丁和nAChR激動劑可增加大腦及紋狀體中多巴胺(DA)能神經元的腦源性神經營養因子(BDNF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)-2和神經生長因子(NGF)的mRNA和蛋白表達水平，進而對黑質紋狀體神經元起保護作用。體外培養的DA能神經元和小鼠黑質，DA D3 受體 (D3R)可與nAChR的β2亞基結合，形成D3R-nAChR復合物，對DA神經元發揮神經營養作用，從而產生神經保護作用〔5〕。

3 nAChR與神經炎癥反應

α7 nAChR可通過酪氨酸激酶(JAK)/信號轉導及轉錄激活因子 (STAT) 和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/ 蛋白激酶B(PKB)信號通路，促進小膠質細胞向M2型轉變，抑制炎癥因子白細胞介素(IL)-1和IL-6的升高，促進抗炎因子IL-4和IL-10的表達，減輕脂多糖(LPS)誘導的炎癥反應，產生腦保護作用。研究表明尼古丁通過激活α7 nAChR抑制LPS誘導的核轉錄因子(NF)-κB、IL-1β、一氧化氮合成酶(NOS)、Toll樣受體(TLR)4 mRNA表達水平〔6〕。在原代培養的小膠質細胞，α7 nAChR可抑制LPS誘導的質子電流，進而抑制炎癥反應〔7〕。α7 nAChR還可通過Akt / NF-κB信號通路通抑制LPS誘導的炎癥因子IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α的表達〔8〕。研究發現，激活α7 nAChR 能降低LPS誘導小鼠海馬區的NF-κB和CD11b基因表達與小膠質細胞活化，減輕小鼠的痛覺過敏和刺激性疼痛〔9〕。

4 nAChR與PD

研究表明，nAChRs與PD相關，nAChRs激活后引起細胞內信號傳導途徑激活，起到神經保護作用，例如尼古丁和其他nAChR激動劑通過激活α4β2 nAChR、α6β2 nAChR和α7 nAChR，抑制DA能神經元損傷，從而減輕或阻止PD的發生發展〔10〕。還有研究表明，激活β2 nAChR和α7 nAChR可降低6 -羥基多巴胺(6-OHDA)，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶 (MPTP)，魚藤酮，百草枯，冰毒，谷氨酸對小鼠、大鼠和靈長類動物的神經元損傷〔11〕，選擇性α7mAchR拮抗劑或siRNAα7 nAChR敲降可增加1-甲基-4-苯基 (MPP+)所致SH-SY5Y細胞的毒性作用。內源性α7 nAChR可通過Wnt /β-catenin信號通路保護DA能神經元，而α7 nAChR基因敲除小鼠表現嚴重運動障礙和DA能神經元丟失及紋狀體DA的釋放減少〔11〕。nAchR激動劑可增加nAchR離子通道對Ca2+的通透性，從而激活蛋白激酶(PK)C、鈣調蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK)Ⅱ，促進中腦DA能神經元的存活，在α7 nAChR缺失或突變小鼠中，尼古丁通過Ca2+/CaM/PI3K信號通路的神經元保護作用則被抑制〔12〕。尼古丁可通過α7 nAChR/PI3K/Trx-1抑制DA能神經元中內質網應激(ERS)和未折疊蛋白反應(UPR)，抑制MPTP所致的DA能神經元酪氨酸羥化酶(TH)表達降低，改善MPTP引起的小鼠運動障礙和肢體損傷〔13,14〕。

5 α7 nAChR與認知障礙

最近的研究表明，α7nAChR缺失的小鼠可導致記憶障礙，α7 nAChR 的激動劑和陽性變構調節劑可以作為認知障礙的治療靶點〔4〕。研究表明，電針刺激可上調大鼠海馬中α7 nAChR表達 ，降低炎癥介質TNF-α和IL-1β的表達，改善手術后大鼠認知障礙的學習和記憶能力〔15〕。

6 nAChR與阿爾茨海默病(AD)

研究證實，α7 nAChRs缺失可以改善AD模型小鼠認知缺陷和突觸病變〔16〕，α7 nAChRs的激動劑尼古丁及衍生物通過抗感染、抑制異常蛋白聚集及改善突觸的功能從而抑制AD的發展〔17〕。β-淀粉樣蛋白(Aβ)40可以通過抑制α7 nAChRs的下游信號通路ERK1/2，抑制α7 nAChRs的神經保護作用〔18〕。nAChR受體的拮抗劑可阻斷加蘭他敏抑制Aβ的毒性作用〔19〕。尼古丁可以通過α7 nAChR/Wnt/β-catenin通路減少神經干細胞的受損，增強AD的治療效果〔20〕。

7 α7 nAChR 與抑郁行為

海馬區的α7 nAChR的表達與小鼠的抑郁行為有關，且與性別有關〔21〕。有研究報道，尼古丁或尼古丁受體激動劑可以改善抑郁行為和情緒低落〔22〕。在嗅覺切除的大鼠抑郁模型中,知母皂苷元可以通過增加 α4 nAChR和α7 nAChR在海馬的表達改善抑郁癥狀〔23〕。然而，有研究報道在 α7 nAChR敲除小鼠中BDNF/TrκB信號通路增強，從而抵抗抑郁樣行為〔24〕。此外，有研究報道nAChR多種受體與抑郁行為有關，而降低 β2 nAChRs 可以改變抑郁樣行為〔25〕。

綜上，nAChRs在中樞神經系統廣泛分布，而激活中樞nAchR可增加神經營養因子的表達，激活細胞內信號傳導通路，降低神經炎癥，保護神經元，促進DA釋放，從而抑制PD，改善認知功能，減少抑郁行為，因此，中樞nAChRs可以成為治療中樞神經系統疾病的靶點。

1van der Zanden EP,Hilbers FW,Verseijden C,etal.Nicotinic acetylcholine receptor expression and susceptibility to cholinergic immunomodulation in human monocytes of smoking individuals〔J〕.Neuroimmunomodulation,2012;19(4):255-65.

2Kirsch GE,Fedorov NB,Kuryshev YA,etal.Electrophysiology-Based Assays to detect subtype-selective modulation of human nicotinic acetylcholine receptors〔J〕.Assay Drug Dev Technol,2016;14(6):333-44.

3Wang J,Lindstrom J.Orthosteric and allosteric potentiation of heteromeric neuronal nicotinic acetylcholine receptors〔J〕.Br J Pharmacol,2017;15:1-17.

4Baranowska U,Wisniewska RJ.The α7-nACh nicotinic receptor and its role in memory and selected diseases of the central nervous system〔J〕.Postepy Hig Med Dosw (Online),2017;71:633-48.

5Bontempi L,Savoia P,Bono F,etal.Dopamine D3 and acetylcholine nicotinic receptor heteromerization in midbrain dopamine neurons:Relevance for neuroplasticity〔J〕.Eur Neuropsychopharmacol,2017;27(4):313-24.

6Cafe-Mendes CC,Garay-Malpartida HM,Malta MB,etal.Chronic nicotine treatment decreases LPS signaling through NF-kappaB and TLR-4 modulation in the hippocampus〔J〕.Neurosci Lett,2017;636:218-24.

7Noda M,Kobayashi AI.Nicotine inhibits activation of microglial proton currents via interactions with alpha7 acetylcholine receptors〔J〕.J Physiol Sci,2017;67(1):235-45.

8Yue Y,Liu R,Cheng W,etal.GTS-21 attenuates lipopolysaccharide-induced inflammatory cytokine production in vitro by modulating the Akt and NF-kappaB signaling pathway through the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor〔J〕.Int Immunopharmacol,2015;29(2):504-12.

9Abbas M,Alzarea S,Papke RL,etal.The alpha7 nicotinic acetylcholine receptor positive allosteric modulator attenuates lipopolysaccharide-induced activation of hippocampal IkappaB and CD11b gene expression in mice〔J〕.Drug Discov Ther,2017;11(4):206-11.

10Perez XA.Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinson′s Disease〔J〕.Neuropsychol Rev,2015;25(4):371-83.

11Liu Y,Hao S,Yang B,etal.Wnt/beta-catenin signaling plays an essential role in alpha7 nicotinic receptor-mediated neuroprotection of dopaminergic neurons in a mouse Parkinson′s disease model〔J〕.Biochem Pharmacol,2017;140:115-23.

12Quik M,Zhang D,McGregor M,etal.Alpha7 nicotinic receptors as therapeutic targets for Parkinson′s disease〔J〕.Biochem Pharmacol,2015;97(4):399-407.

13Cai Y,Zhang X,Zhou X,etal.Nicotine suppresses the neurotoxicity by MPP+/MPTP through activating alpha7nAChR/PI3K/Trx-1 and suppressing ER stress〔J〕.Neurotoxicology,2017;59(1):49-55.

14Srinivasan R,Henley BM,Henderson BJ,etal.Smoking-Relevant Nicotine Concentration Attenuates the Unfolded Protein Response in Dopaminergic Neurons〔J〕.J Neurosci,2016;36(1):65-79.

15Liu PR,Zhou Y,Zhang Y,etal.Electroacupuncture alleviates surgery-induced cognitive dysfunction by increasing alpha7-nAChR expression and inhibiting inflammatory pathway in aged rats〔J〕.Neurosci Lett,2017;659(1):1-6.

16Dziewczapolski G,Glogowski CM,Masliah E,etal.Deletion of the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor gene improves cognitive deficits and synaptic pathology in a mouse model of Alzheimer′s disease〔J〕.J Neurosci,2009;29(27):8805-15.

17Echeverria V,Yarkov A,Aliev G.Positive modulators of the alpha7 nicotinic receptor against neuroinflammation and cognitive impairment in Alzheimer′s disease〔J〕.Prog Neurobiol,2016;144(1):142-57.

18Ju Y,Asahi T,Sawamura N.Arctic Abeta40 blocks the nicotine-induced neuroprotective effect of CHRNA7 by inhibiting the ERK1/2 pathway in human neuroblastoma cells〔J〕.Neurochem Int,2017;110(1):49-56.

19Zhang Y,Zhao L,Wu Z,etal.Galantamine alleviates senescence of U87 cells induced by beta-amyloid through decreasing ROS production〔J〕.Neurosci Lett,2017;653(1):183-8.

20Jiang DQ,Wei MD,Wang KW,etal.Nicotine contributes to the neural stem cells fate against toxicity of microglial-derived factors induced by Abeta via the Wnt/beta-catenin pathway〔J〕.Int J Neurosci,2016;126(3):257-68.

21Gandelman JA,Newhouse P,Taylor WD.Nicotine and networks:Potential for enhancement of mood and cognition in late-life depression〔J〕.Neurosci Biobehav Rev,2018;84:289-98.

22Mineur YS,Mose TN,Blakeman S,etal.Hippocampal α7 nicotinic ACh receptors contribute to modulation of depression-like behaviour in C57BL/6J mice〔J〕.Br J Pharmacol,2017;〔Epub ahead of print〕.

23Feng B,Zhao XY,Song YZ,etal.Sarsasapogenin reverses depressive-like behaviors and nicotinic acetylcholine receptors induced by olfactory bulbectomy〔J〕.Neurosci Lett,2017;639:173-8.

24Zhang JC,Yao W,Ren Q,etal.Depression-like phenotype by deletion of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor:Role of BDNF-TrkB in nucleus accumbens〔J〕.Sci Rep,2016;6:36705.

25Mineur YS,Fote GM,Blakeman S,etal.Multiple nicotinic acetylcholine receptor subtypes in the mouse amygdala regulate affective behaviors and response to social stress〔J〕.Neuropsychopharmacology,2016;41(6):1579-87.