巨細胞心肌炎研究進展

張成雙 姜雅秋 王 偉 邵望舒

(吉林大學第一醫院心血管疾病診療中心，吉林 長春 130021)

巨細胞心肌炎(GCM)是一種罕見且迅速進展的心肌炎癥病變，多發于既往健康的青壯年，病因不明，通常可出現進行性心力衰竭、難治性室性心律失常、傳導系統異常等，死亡率高，早期診斷極其重要。本文對GCM研究進展進行綜述。

1 發現及命名

Saltykow〔1〕首次報道了一種以巨細胞廣泛浸潤及心肌壞死為主要特征的致命性心肌炎。Jonas〔2〕記錄了5個典型病例，心肌細胞和其他組織參與了肉芽腫形成，可見巨細胞、單核細胞浸潤及灶狀壞死。Magner〔3〕指出，巨細胞在單核細胞和增殖的成纖維細胞浸潤的心肌中廣泛存在。20世紀50年代末，GCM和心臟結節病被組合在一起，GCM和肉芽腫性心肌炎兩個術語被作者交替使用，用來描述存在多核巨細胞的心肌疾病〔4〕。自20世紀60年代后期以來，大多數出版物將具有良好肉芽腫形成的心臟結節病與無肉芽腫性炎癥浸潤的GCM區分開來〔5〕。

2 流行病學

GCM的發病率很低，主要來源于尸檢研究。印度尸檢病例報道GCM的發病率為0.051%〔6〕。英國〔7〕和日本〔8〕尸檢報告的發生率分別為0.023%和0.007%。GCM通常會影響到原本健康的年輕人和中年人。在一個大型多中心的GCM病例(n=63)中，出現癥狀時患者年齡16～69歲，平均年齡為42.6歲，男性發病率略高(52%)〔9〕。據報道，年齡最大的病例是88歲〔10〕，最小的是1個月大的嬰兒〔11〕。

3 病因及發病機制

病毒感染可能偶爾引發GCM。單例病例報告顯示，人類皰疹病毒〔12〕、柯薩奇病毒B2型〔13〕和細小病毒B-19〔14〕感染可能在GCM中起作用。GCM也可能是由許多不同因素引起的自身免疫反應，高達20%的GCM病例發生在有自身免疫性疾病的患者身上，包括炎癥性腸病。

GCM是由T淋巴細胞介導的自身免疫反應，與體內出現大量心肌自身抗體有關。輔助性T淋巴細胞(Th)17是一種新發現的、不同于Th1和Th2的T細胞亞群，介導自身免疫，有研究表明，免疫性心肌炎的發病過程中有Th17的激活。此外，心肌反應性自身抗體可與心肌細胞鈣通道交叉反應，影響細胞內外鈣含量，導致心肌損害〔15〕。在人類和實驗動物模型中，免疫抑制藥物可以延緩疾病的發展。在實驗鼠模型中，環孢霉素(一種抑制激活T細胞的信號轉導的免疫抑制劑)和抗α/βT細胞受體抗體都被證明可以阻止GCM的發展〔16，17〕。在人類中，長期的免疫抑制方案可導致部分臨床緩解，可延長移植存活時間超過19年〔18〕。

遺傳因素影響了GCM的易感性，Shioji等〔19〕研究了5種因心肌肌凝蛋白引起心肌炎大鼠組織相容性。橋粒蛋白的改變也可能在GCM的發病機制中起作用，特別是在心律失常的發病機制中〔20〕。在GCM患者中發現盤狀球蛋白減少，而在淋巴細胞性心肌炎和對照組織中表達正常。白細胞介素(IL)-9、IL-12、IL-4和干擾素(INF)γ，與非肉芽腫性炎癥有關，對盤狀球蛋白分布沒有明顯影響。而IL-17和腫瘤壞死因子(TNF)α都被認為是調節肉芽腫性心肌炎的細胞因子，在心肌細胞交界處引起了明顯的盤狀球蛋白信號的減少。性別差異可能在GCM中起作用。Fairweather等〔21〕研究表明，睪丸激素可以通過可溶性ST2來誘發心肌炎，包括GCM。雄性鼠體內可溶性ST2水平比雌性高，其水平與更差的心功能及更嚴重的心肌炎相一致。

4 臨床表現

心力衰竭是大多數病例的普遍癥狀(75%)。盡管CCM獲得了最佳治療，但往往會進展到死亡或心臟移植〔22〕。其他常見的嚴重臨床表現包括室性心動過速、急性心肌梗死和完全心臟傳導阻滯〔23〕。不到10%的患者心力衰竭的癥狀進展緩慢〔22〕。

5 輔助檢查

5.1心電圖 GCM患者幾乎可以出現所有類型的異常心電圖改變，常見的有ST-T改變、異位心律、傳導阻滯及心室擴大表現，常規心電圖檢查則是協助診斷GCM的重要依據之一。

5.2血清學檢查 多數GCM患者心肌酶譜檢測、肌鈣蛋白I或 T、血漿腦鈉素(BNP)及氨基末端BNP前體(NT-proBNP)、C 反應蛋白、紅細胞沉降率可見明顯升高，另外巨細胞病毒、抗心肌抗體、細胞因子等篩查對診斷該病有一定特異性，這些血清學檢測是診斷心肌炎最為重要的臨床依據。

5.3超聲心動圖 急性GCM患者的典型心電圖包括室壁增厚、左心室擴大和左心室收縮功能減弱，隨著病情的發展，左心室通常會擴大，左心室收縮功能進一步惡化，甚至會在幾天內惡化。右心室功能減弱常在左心室功能惡化后出現〔24〕。節段壁運動異常可以模擬心肌梗死。通常心肌炎的超聲心動圖表現是非特異性的，但可通過其評估左心室的功能來排除引起心力衰竭的其他原因，像瓣膜性、先天性及淀粉樣心肌病。另外超聲心動圖也可有助于鑒別爆發性心肌炎和急性心肌炎〔25〕：爆發性心肌炎通常表現為近似正常的左心室舒張末徑、室間隔厚度增加及急性心肌水腫，而急性心肌炎患者左心室舒張末徑明顯擴大。

5.4心臟核磁 心臟磁共振成像由于其高準確性、可重復性、無創性等優點已逐漸成為心肌炎診斷中高靈敏度和特異性的工具，有助于鑒別急性與慢性心肌炎及心肌梗死。另外由于其對心肌炎診斷的高特異性，心臟核磁還可對心內膜活檢進行組織定位。多數患者由于病情不穩定不能進行心臟核磁檢查，所以心臟核磁對GCM的診斷數據是有限的，因此早期有GCM臨床表現的患者需要進行心肌組織診斷。

5.5心內膜心肌活檢(EMB) 2007年美國心臟病協會(AHA)等聯合制訂了EMB在心血管疾病中應用的評估指南，其中提及有巨細胞病毒性心肌炎的常見臨床表現案例應接受EMB，為Ⅰ類推薦(有證據或共識認為有益、有用及有效)：疑診心肌炎，合并不能解釋的、新發生的心力衰竭，持續時間>2 w而<3個月，伴有左心擴大、室性心律失常或房室傳導阻滯(二度Ⅱ型及三度)，常規治療1～2 w仍無效果者〔9〕。GCM典型的組織病理特征是顯著的肌細胞壞死及由大量的T淋巴細胞、多核巨細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞組成的多病灶或彌散性的炎癥細胞浸潤，可能沒有顯著的肉芽腫形成〔10〕。心內膜心肌活檢對診斷GCM有較高的敏感性，由于心內膜彌漫性受累，在早期出現癥狀的GCM患者中，敏感度達82%～85%〔26〕。由于EMB存在假陰性，需要重復進行活檢。據報道，在重復的活組織檢查中，EMB探測GCM的靈敏度從68%增加到93%〔27〕。EMB是一種侵入性的有創檢查，在成人中有1/1 000的死亡及1/2 450的穿孔風險，因此，風險和成本必須與早期治療的潛在效益相權衡〔28〕。

6 鑒別診斷

根據GCM的主要特征，主要的鑒別診斷包括含有巨細胞的心肌損害如感染性疾病，全身肉芽腫病變和異物巨細胞反應等〔29〕。EMB很難將GCM與心臟結節病與淋巴細胞性心肌炎區分開來。在GCM中，巨細胞通常位于炎癥的邊緣，嗜酸性粒細胞更為常見，而心臟結節病的特點是非干酪樣肉芽腫，巨細胞通常位于卵泡肉芽腫的中心，纖維化更為常見〔22〕。組織學上，淋巴細胞性心肌炎和GCM均顯示心肌淋巴細胞浸潤與相關的心肌細胞壞死。歐洲心臟病學協會定義了EMB診斷急性心肌炎的標準：白細胞≥14個/mm2、CD3+T淋巴細胞≥7個/mm2，且至少4個單核細胞〔30〕。GCM通常因其典型的巨細胞未出現在樣本中而被誤診為淋巴細胞性心肌炎，因此反復的心肌活檢或多點取材很有必要。

7 治療和預后

對伴有心力衰竭癥狀的GCM患者，可按標準抗心力衰竭方案進行治療，包括利尿劑和血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑或血管緊張素受體Ⅱ阻滯劑。β受體阻滯劑在急性心力衰竭中應謹慎使用，由于GCM有發生傳導阻滯的風險應避免使用地高辛治療，而胺碘胺可能對治療室性心動過速有幫助。如果沒有適當的免疫抑制治療，從GCM癥狀開始到死亡或移植的中位生存期僅為3個月〔9〕。采用適當的免疫抑制療法，5年生存率從52%升高到72%〔18，27〕。據報道包含環孢霉素在內的2或3種藥物的治療方案在2/3的患者中會導致部分的臨床緩解〔27〕。經過長期的免疫抑制治療病人仍有可能發展為室性心律失常，并且可能需要植入心律轉復除顫器，此后需長時間持續免疫抑制治療，因為如果免疫抑制療法逐漸減少或終止，GCM可以在診斷后的8年內復發〔18〕。對于那些對免疫抑制治療反應遲鈍的患者，機械循環支持裝置如左心室輔助裝置、雙心室輔助裝置、人工心臟及體外膜肺氧合可以作為恢復或移植的橋梁〔29〕，已有多例病例報道其在GCM中成功運用。目前認為心臟移植仍是GCM的最終治療方法，其移植后存活率與其他原因接受心臟移植手術的患者相似〔29〕。然而，GCM在大約25%的移植心臟中復發〔9，29〕。盡管如此，GCM復發的可能性不應該是移植的一個控制因素。

綜上，病毒性心肌炎易出現心力衰竭并可發展成擴張型心肌病，盡管GCM罕見，但在所有不明原因的擴張型心肌病病例中都應被考慮，尤其是在年輕人中。陰性的心內膜心肌活檢不應該排除本病診斷，非侵入性檢測如心臟核磁可能對診斷或EMB有引導作用。GCM早期診斷是關鍵，有針對性的免疫抑制治療可能會顯著改變臨床病程。盡管GCM在聯合免疫抑制方面的前景看起來比一般情況下更有利，但我們對GCM的認識仍然存在很多不足。

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