熒光成像技術治療老年婦科惡性腫瘤的研究進展

明 昊 劉 哲 馬 帥 包毅剛 鄭連文

(吉林大學第二醫院，吉林 長春 130041)

婦科惡性腫瘤病因復雜，與癌變組織結構的多樣性、神經內分泌因素、細菌及病毒感染有關，其中以宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌較為常見。目前，我國老齡化日趨嚴重，加之環境污染及現代不良的生活習慣,婦科惡性腫瘤發病率不斷增加。本文對婦科惡性腫瘤的流行現狀及熒光成像技術在其中的應用進行綜述。

1 流行病學研究

1.1卵巢癌 2010年入選年報的145個登記處(城市63個，農村82個)，共覆蓋人群158 403 248人(其中城市92 433 739人，農村65 969 509人)，卵巢癌的死亡/發病(M/I)比例為0.45，病理診斷比例(MV%)為81.18%，只有死亡證明書比例(DOC%)為1.71%，未認證癌癥的比例(UB%)為 0.30%。2010年全國卵巢癌新發病例約4.15萬例，死亡病例約1.76萬例。 卵巢癌發病率為6.47/10萬，中標率為5.22/10萬，世標率為4.97/10萬，累積率(0～74 歲)為0.53%。 城市地區分別為7.73/10萬、6.01/10萬、5.73/10萬、0.62%；農村地區分別為5.19/10萬、4.32/10萬、4.09/10萬、0.42%。 全國卵巢癌合計死亡率約為2.74/10萬,中標率為2.08/10 萬,世標率為2.04/10萬,累積率 (0～74 歲 )為0.23%。城市地區分別為3.52/10萬、2.51/10萬、2.45/10萬、0.28%；農村地區分別為1.94/10萬、1.57/10萬、1.54/10萬、0.17%。卵巢癌年齡別發病率在(0～17.54)/10萬。 40歲以前各年齡組卵巢癌發病率偏低， 均在4.00/10萬以下，40 以后隨年齡增大， 卵巢癌發病率上升趨勢明顯，55～59歲年齡組達到頂峰(17.54/10 萬)，之后開始下降，>85歲組下降到 9.88/10 萬〔1〕。2010 年我國女性卵巢癌發病率和死亡率并不高，但其發病率與年齡相關性較大，特別是55歲之后，其發病率達頂峰，應成為女性尤其為中老年女性重點防治的惡性腫瘤之一。

1.2宮頸癌 全國腫瘤登記地區宮頸癌的發病率為12.96/10萬，中標率7.42/10萬，世標率8.97/10萬，累積率(0～74 歲)0.89%。 城市 地區宮頸癌 發病率為13.35/10萬，中標率7.58/10萬，世標率9.07/10萬，累積率(0～74歲) 為0.88%； 農 村地區發病率為12.14/10萬，中標率7.18/10萬，世標率8.90/10萬，累積率(0～74 歲)為0.94%。宮頸癌的年齡發病率在(0～30.14)/10 萬之間，隨著年齡的增長，年齡別發病率呈上升趨勢。 30歲之前各年齡組的發病率較低，在10/10萬以下，35歲之后，發病率快速升高，至 45～49歲年齡組發病率達到頂峰(30.14/10萬)，之后開始下降，至>85歲年齡組發病率下降10.18/10萬〔2〕。

1.3子宮內膜癌 目前子宮內膜癌高危因素有：①肥胖。有學者研究子宮內膜癌的發病率與肥胖程度相關，與正常體重〔體質指數(BMI)<25 kg/m2〕的女性相比，肥胖(BMI 30～35 kg/m2)的女性患子宮內膜癌的風險增加2.6倍,而嚴重肥胖(BMI>35 kg/m2)患子宮內膜癌增加4.7倍〔3〕。②不孕。與有孕育史的婦女相比，未孕者患子宮內膜癌的概率增加2～3倍〔4〕。③月經初潮過早及絕經過晚。月經初潮過早，或絕經時間過晚均會增加患子宮內膜癌的風險。其接受雌激素的機會增多，且通常與排卵異常有關〔5〕。④年齡。子宮內膜癌的發病率高峰在70～74歲。1993～2009年間,子宮內膜癌的發病率在75歲時增長了43%,死于子宮內膜癌的患者中有2/3發生在70歲以上〔6〕。

2 熒光成像技術及其在婦科手術中的應用

常用的熒光染料主要有放射性核素染料、生物活性染料〔亞甲藍、專利藍、吲哚菁綠(ICG)等〕等。藍色染料可以使腫瘤引流的局部區域內淋巴結和淋巴管藍染，最先著色的淋巴結即為前哨淋巴結(SLN)。放射性核素染料則需要在術中用放射線顯像〔7〕。ICG因其不具毒性、成像效果好，且價格易被接受故近年來被廣泛運用于婦科手術中。ICG可在近紅外熒光下成像，在活組織內具有高滲透性，在術中可以做到實時顯影，且對小淋巴結顯影效果好〔8〕。

老年人是婦科惡性腫瘤的高發人群，手術則是治療婦科惡性腫瘤的重要手段。是否有淋巴結轉移及遠處轉移是影響手術范圍與輔助治療的重要因素。廣泛的腹膜后淋巴結清掃術面臨著副損傷、術中出血、腸梗阻、神經損傷、淋巴水腫等眾多危險〔9,10〕。老年人身體功能下降，一旦發生術后并發癥，恢復較困難。熒光成像技術則為婦科醫生提供了一種新手段。熒光成像技術具有非侵入、 可視化、 高時空分辨率、 廉價、 安全和快速等優勢， 已被廣泛用于腫瘤診斷〔11〕。多功能近紅外染料可以不借助配體提前在腫瘤細胞內聚集，并且可在近紅外線照射下呈現出特殊的熒光反應〔12〕。該技術可用于腫瘤的術前診斷跟術中實時定位。因其毒性極小，故十分適用于老年婦科手術。

2.1在子宮內膜癌中的應用 Burke等〔13〕1996年將淋巴結成像技術應用于子宮內膜癌中。在該項研究將15例高風險的子宮內膜腫瘤患者納入研究，并將異硫藍染液注入子宮肌層，共檢出10例患者的31組淋巴結。基于熒光標記技術的SLN成像在子宮內膜癌治療中的指導意義得到臨床醫生的廣泛認可。Ballester等〔14〕對國際婦產科聯盟(FIGO)Ⅰ和Ⅱ期的125例子宮內膜癌患者進行回顧性研究，染色劑注入宮頸管內，其中111例可檢驗出SLN，陰性預測值為97%，敏感性為84%，結果表明通過宮頸管進行熒光標記對手術范圍有指導意義。Rossi等〔15〕對385例FIGO Ⅰ期子宮內膜癌患者進行前瞻性研究，結果顯示：利用熒光標記技術，86%的患者成功檢測出至少1組SLN，12%檢測出陽性淋巴結。Taskin等〔16〕在腹腔鏡下運用近紅外線對早期子宮內膜癌患者的SLN成像進行了一項前瞻性研究，結果表明：SLN的總檢出率、單側淋巴結檢出率及雙側淋巴結檢出率分別為95.7%、18.3%、77.4%，陰性預測值、敏感度、假陰性率分別為98.4%、87.5%、1.5%。SLN成像技術十分精確，并且可以探測出幾乎所有的腫瘤轉移。Bodurtha Smith等〔17〕對55項相關研究，總共4 915個樣本進行meta分析，結果顯示SLN的檢出率為81%(95%CI：77%～84%)，雙側盆腔淋巴結檢出率為50%(95%CI：44%～56%)，腹主動脈旁淋巴結檢出率為17%(95%CI：11%～23%)，淋巴結轉移的總檢出率為96%(95%CI：91%～98%)。熒光標記技術在定位子宮內膜癌，特別是早期子宮內膜癌的SLN方面檢出率高，陰性預測值高，可較為精準地判斷淋巴結是否發生腫瘤細胞轉移。對癌癥分期及手術范圍的確定有指導意義。

2.2在宮頸癌中的應用 熒光成像技術在宮頸癌中應用可追溯到20世紀90年代。Echt等〔18〕針對子宮、宮頸及外陰的惡性腫瘤進行了一項前瞻性研究，但其宮頸癌患者運用熒光成像技術檢出SLN的概率只有15.4%。隨著科技進步，該項技術越來越成熟。Levenback等〔19〕對39例宮頸癌患者進行研究，有33例患者在術前被檢出1組SLN，全部患者在術中被檢出至少1組SLN。有8例患者在髂血管區，閉孔神經區及宮旁血管區均可檢出SLN。檢出率為87.5%，陰性預測值為97%。 Salvo等〔20〕對188例早期宮頸癌患者進行研究，90%的患者被檢出SLN，62%的患者兩側均被檢出SLN。83%的SLN位于盆腔，靈敏度為96.4%，陰性預測值為99.3%。Kadkhodayan等〔21〕整合了67項研究進行meta分析，熒光成像技術的檢出率為89.2%(95%CI：83.0～91.6)，敏感性為90%(95%CI：88.0～92.0)。雙側盆腔淋巴結的敏感性較單側盆腔淋巴結高，SLN成像可以精確地識別出淋巴結是否有腫瘤細胞轉移。在早期的宮頸癌中，發生淋巴結轉移的概率僅為15%～20%，這表明有超過80%的患者過度擴大了手術范圍〔22，23〕。這不僅增加了醫生的工作量，而且增加手術風險。

2.3對輸尿管的保護作用 輸尿管損傷是婦科手術的副損傷之一。而惡性腫瘤易造成解剖結構紊亂，增加了輸尿管損傷的可能性。輸尿管損傷易造成尿性囊腫、膿腫、輸尿管瘺及永久性腎臟損害〔24〕。老年人是婦科惡性腫瘤的高發人群，且自身身體功能下降，一旦造成輸尿管損傷其恢復較慢，影響手術效果及輔助治療進度。因此在術中精確識別輸尿管位置是保護輸尿管的重中之重〔24，25〕。熒光成像技術則是術中識別輸尿管位置的手段之一。Lee等〔26〕報道中的6例患者在熒光成像技術支持下，術中均能準確識別出輸尿管位置。Siddighi等〔27〕進行了類似的研究，結果顯示所有樣本均能在術中準確識別出雙側輸尿管位置，并且可以根據亮度來分辨輸尿管位置的深淺。 目前為保護輸尿管常在術前植入輸尿管支架，但有報道稱其仍有0%～7.6%的概率引起輸尿管上皮水腫，進而引起輸尿管梗阻〔28〕。而用熒光成像在術中識別輸尿管位置具有方便、副作用小、價格便宜等優點，在國外的婦科手術中運用已較為成熟。

綜上，熒光成像技術在臨床醫學倍受關注，以ICG標記SLN對黑色素瘤及乳腺癌的治療中已取得成功〔29，30〕。在國外，因其價格親民，實時定位準確，成像清晰、毒副作用極小等優點可作為SLN及輸尿管的特殊標記，被廣泛運用到婦科惡性腫瘤的手術中，尤其是腹腔鏡及機器人手術當中。但在國內，婦科方面的相關報道較少，但乳腺外科、皮膚科、甲狀腺外科已有較多的相關研究。隨著婦科醫生對此項技術研究的進一步深入，更好的熒光劑的發明及臨床醫生的重視，熒光成像技術在婦科手術中會取得更廣大的應用。

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