噁唑烷酮—喹諾酮雜合物的研究進展

劉利利，張繼瑜

(中國農業科學院蘭州畜牧與獸藥研究所，農業部獸藥創制重點實驗室，蘭州 730050)

盡管抗生素的發現為醫療革命開啟了新的篇章，然而隨著抗生素在全世界范圍的普及和不斷被濫用，無論是革蘭陽性菌還是革蘭陰性菌均已出現了嚴重的耐藥性，同時還出現了多重耐藥的“超級細菌”，抗生素似乎逐漸失去了往日的輝煌。據世界衛生組織(WHO)統計，每天約有5萬患者死于感染性疾病，感染性疾病已經成為人類健康與社會發展的嚴重威脅，因此引起了人們的高度重視。全球范圍內出現的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusaureus, MRSA)[1]和表皮葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusepidermidis, MRSE)[2]、耐青霉素的肺炎鏈球菌(penicillin resistantStreptococcuspneumoniae, PRSP)[3]以及耐萬古霉素腸球菌(vancomycin resistantEnterococcus, VRE)[4]是當前臨床中存在的主要耐藥菌株，尤其是耐萬古霉素腸球菌(VRE)的出現，突破了嚴重感染患者治療的“最后手段”，已經成為引起醫院內感染的主要原因。

面對日益嚴重的耐藥性問題，世界上許多制藥公司和研究機構都在積極尋找能夠突破這種困境的新型高效的抗感染藥物。隨著有機化學、生物化學以及分子藥理學的快速發展，利用“拼合原理”將兩種藥物的結構或者藥效基團嵌合到一起所形成的雜交分子能夠擴大藥物的抗菌譜、增強抗菌活性，對耐藥株敏感同時能降低細菌耐藥的概率[5]，具有很大的優勢，已經成為近些年來研發新型抗菌藥物的熱點。

1 噁唑烷酮類抗菌藥

早在20世紀80年代，杜邦(DuPont)公司發現了兩個具有潛在應用價值的噁唑烷酮類化合物DUP721和DUP105[6]，但因其毒性較大而終止了后續研究。20世紀90年代，Pharmacia &Upjohn 公司在此基礎上經過化學結構改造，得到了兩個新化合物：依哌唑胺(eperezolid)和利奈唑胺(linezolid，結構式見圖1)，其中利奈唑胺已通過了FDA批準，于2000年4月首次在美國上市，成為了第一個面向市場的噁唑烷酮類抗菌藥[7-8]。泰地唑胺(tedizolid，結構式見圖2)為第二代噁唑烷酮類抗生素，已于2014年6月20日通過了美國FDA的批準，得以上市[9-10]。此外，目前還有3個噁唑烷酮類化合物進入了Ⅰ期臨床研究，分別是Astrazeneca公司開發的AZD2563[11]、印度公司開發的RBx-7644(Ranbezolid hydroch-loride)[12]、Pharmacia公司開發的VRC-3783[13]。

圖1 利奈唑胺的結構式Fig.1 The chemical structure of linezolid

圖2 泰地唑胺的結構式Fig.2 The chemical structure of tedizolid

噁唑烷酮類抗菌劑是一類化學全合成的新型抗菌劑，通過抑制細菌蛋白質的合成而達到抗菌效果，對G+菌及其耐藥菌的感染有很好的療效[14]。藥物化學家對該類化合物的構效關系進行了總結(圖3)，大致如下：(1)環A、B之間不應有基團；(2)噁唑烷酮母核5位與乙酰胺基之間最適碳鏈長度為一個碳原子；(3)噁唑烷酮母核5位碳原子應為S構型；(4)噁唑烷酮母核2位與乙酰胺基上的羰基，噁唑烷酮母核1位氧原子以及酰胺N上的H為活性必需基團；(5)苯環3′或3′，5′氟取代活性最好[15-17]。

圖3 噁唑烷酮類抗菌藥的構效關系Fig.3 Structure activity relationships of the oxazolidinone antibiotics

2 喹諾酮類抗菌藥

自1962年美國Sterling-Winthrop研究所G. Y. Lesher等發現第一個喹諾酮類抗菌藥——萘啶酸以來[18]，在短短的50年里，喹諾酮類已經發展為一大類抗菌譜廣、抗菌活性強的抗菌藥。因其良好的抗感染作用，已經成為頭孢類抗生素之后全球抗感染市場用藥量最大的藥物。現在喹諾酮類藥物已發展至第四代，分別以萘啶酸、吡哌酸、氧氟沙星、克林沙星等為代表，主要作用于G-菌。其中，第三代喹諾酮類藥物——氟喹諾酮類藥物，是此類藥物發展的高峰期，也是目前市場上應用最多的一類藥物。該類藥物主要通過作用于細菌DNA回旋酶和拓撲異構酶Ⅳ，阻礙細菌DNA復制而發揮抑菌作用[19]。喹諾酮類藥物(母核結構見圖4)構效關系如下：(1)環A為抗菌必需基團，環B可以是苯環、吡啶環、嘧啶環等；(2)3位羧基和4位羰基為活性必需基團；(3)1位取代以乙基、氟乙基和環丙基為最好；(4)5位以氨基取代為最好；(5)6位取代活性順序為F>Cl>CN≥NH2≥H；(6)7位取代活性順序為哌嗪基≥甲氨基>鹵素>氫；(7)8位引入氟活性最佳，但光毒性也增加；(8)1位和8位成環時，產生光學結構以S型為好[20-21]。

圖4 喹諾酮類藥物母核結構Fig.4 The chemical structure of quinolones’ mother nucleus

3 噁唑烷酮—喹諾酮雜合物

抗生素耐藥性在我國尤為嚴重，目前幾乎所有常見的感染致病菌均出現了耐藥性，尤其是革蘭陽性菌[22]，因此急需尋找一種新的策略來應對當前的困境。除了尋找作用于新靶點的抗菌藥外，將兩類抗生素的藥效基團拼合到一個分子當中的策略似乎是一個不錯的選擇。喹諾酮類藥物具有雙靶點作用機制且抗菌活性強，同時化學穩定性好，在化學合成方面易操作，因此成為拼合抗菌藥物研發的首選對象。目前國外已經對許多喹諾酮類拼合抗菌化合物進行了研究，如與甲氧芐啶、利福霉素類、氨基糖苷類等形成的拼合抗菌藥物，具有廣闊的應用開發前景[23-25]。噁唑烷酮類抗菌藥是一類很有前景的全新結構抗菌劑，與喹諾酮類藥物作用機制和抗菌譜均不同，因此將噁唑烷酮類與喹諾酮類的藥效基團進行拼合形成的雜合化合物所具有的雙作用機制不僅可以擴大抗菌譜，還可能克服細菌耐藥性問題，有很大的發展空間。

3.1 噁唑烷酮—喹諾酮雜合物的設計及合成

噁唑烷酮類和喹諾酮類構效關系表明在噁唑烷酮類苯基4位和喹諾酮類苯基7位進行結構改造，對其抗菌活性影響不大，而且在噁唑烷酮類苯基的4位和喹諾酮類苯基的7位都含有哌嗪基或者氮雜環，因此兩類抗菌劑的拼合多是將噁唑烷酮類苯基4位和喹諾酮類苯基7位通過間隔基(X)連接在一起，形成噁唑烷酮—喹諾酮雜合物Ⅰ(圖5)[26-29]。克里斯蒂安·哈伯舒蘭等還采用另一種拼合方式經間隔基合成了噁唑烷酮—喹諾酮雜合物Ⅱ(圖6)[30]。此外，也有將喹諾酮的1位N與噁唑烷酮苯基的7位進行直接拼合的實例，但抗菌活性消失[27]。

圖5 噁唑烷酮—喹諾酮雜合物Ⅰ的結構式Fig.5 The chemical structure of oxazolidinone-quinolone hybrids Ⅰ

圖6 噁唑烷酮—喹諾酮雜合物Ⅱ的結構式Fig.6 The chemical structure of oxazolidinone-quinolone hybrids Ⅱ

3.2 噁唑烷酮—喹諾酮雜合物的構效關系

在噁唑烷酮—喹諾酮雜合物Ⅰ中，間隔基X是影響雜合物活性的重要部位，通過修飾間隔基X可獲得一系列噁唑烷酮—喹諾酮雜合物，其抗菌活性的測試結果見表1。從表1可以看出，除雜合物i和q外，其余雜合物均有很好的抗菌作用[26-28]。當間隔基為哌嗪基時(b)，抗菌譜與利奈唑胺相似，有很強的噁唑烷酮類活性，同時保留了部分喹諾酮活性，對環丙沙星耐藥株有效，但對利奈唑胺耐藥株作用較弱[26-28]；當間隔基為3-氨基-氮雜環丁烷基或氨基吡咯烷基時(d、e)，抗菌活性與喹諾酮更相似，對G-菌和利奈唑胺耐藥株更敏感，但對環丙沙星耐藥株的作用較弱[26,28]；當間隔基為3/4-羥基-含氮雜環/吡咯烷基(f、g、h、j)，雙作用機制較為平衡，對環丙沙星耐藥株和利奈唑胺耐藥株均敏感[28]；吡咯烷基3位的立體化學對活性也有影響，雜合物f和g相比可知3位為S構型時(g)喹諾酮活性更占優勢，而雜合物n和o相比表明3位為R構型時(o)喹諾酮活性稍微增強，為S構型時(n)噁唑烷酮活性稍微增強[28]；間隔基長度對抗菌活性的影響并不顯著(h/k/l、m/p)[28]；低pH環境能在一定程度上增強雜合物的抗菌活性[26]；喹諾酮部分3位羧基成脂，抗菌活性幾乎消失[27]。

表1噁唑烷酮—喹諾酮雜合物的抗菌活性

Table 1 Antibacterial activities of oxazolidinon-equinolone hybrids (MICs) μg·mL-1

“—”表示無/未評價

“—” means no datum/no evaluation

本實驗室也基于噁唑烷酮—喹諾酮雜合物Ⅰ的拼合方式進行了相關研究，獲得兩個活性較優的化合物。以利奈唑胺、環丙沙星、恩諾沙星為對照藥的生物活性評價表明兩個化合物具有很好的抗菌活性(MICs≤0.25 μg·mL-1)，抗菌譜與噁唑烷酮類抗生素更為相似，且效果明顯優于利奈唑胺，對部分G-菌也很敏感(未發表資料)。

此外，T·卡布思納等以雜合物1(圖7)為例，研究噁唑烷酮—喹諾酮雜合物與其他抗生素的聯合抗菌活性，結果表明當雜合物1與黏菌素聯用時，對G-菌的活性顯著增強，擴展了其抗菌譜，與β-內酰胺類或莫西沙星和利奈唑胺聯用，出現高度協同作用，并可能恢復β-內酰胺類或莫西沙星和利奈唑胺對耐藥菌株的活性[29]。

圖7 噁唑烷酮—喹諾酮雜合物1的結構式Fig.7 The chemical structure of oxazolidinone-quinolone hybrids 1

在對噁唑烷酮—喹諾酮雜合物Ⅱ的體外抗菌活性評價中，選擇3個雜合物對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、黏膜炎莫拉菌的活性進行考察，結果MIC均≤0.063 μg·mL-1 [30]。

3.3 臨床研究階段的噁唑烷酮—喹諾酮雜合化合物——咔噠唑胺

咔噠唑胺(cadazolid)是由瑞士Actelion 公司開發，應用于艱難梭菌相關性腹瀉(CDAD)的新型抗菌藥，結構中同時包含噁唑烷酮和氟喹諾酮部分(圖8)，目前處于Ⅲ期臨床研究階段[31]。

3.3.1 咔噠唑胺作用機制 咔噠唑胺的作用機制主要是抑制細菌蛋白質的合成，而對DNA回旋酶/拓撲異構酶的抑制作用微弱。同時，氟喹諾酮部分為咔噠唑胺帶來了獨特的理化性質，使咔噠唑胺更容易滲透到細菌細胞中[32]。

圖8 咔噠唑胺的結構式Fig.8 The chemical structure of cadazolid

3.3.2 咔噠唑胺抗菌活性及耐藥性的產生 多項研究均已表明咔噠唑胺對艱難梭菌有很強的抑制作用。C. H. Chilton等以甲硝唑、萬古霉素、莫西沙星及利奈唑胺為對照藥物，考察了咔噠唑胺對100株艱難梭菌菌株(包括對甲硝唑敏感性降低的菌株、利奈唑胺耐藥株、莫西沙星耐藥株)的最小抑菌濃度(MIC)，結果表明，咔噠唑胺對所有艱難梭菌菌株均敏感(MIC90為0.125 mg·L-1，MIC范圍為0.03～0.25 mg·L-1)，敏感性明顯高于對照藥物，而且咔噠唑胺對艱難梭菌的芽胞及毒素的產生也有較好的抑制作用[33]。M. U. Rashid等在評價咔噠唑胺對133株艱難梭菌菌株的體外活性以及后續對114株艱難梭菌株的研究中也發現了類似的結果[34-35]。此外，H. H. Locher等還以倉鼠和小鼠的艱難梭菌感染性腹瀉為模型對咔噠唑胺在體內的抗菌活性進行了評估，結果表明，咔噠唑胺對模型鼠療效確切，呈現劑量相關性，動物未出現死亡情況，與萬古霉素的作用相當[36]。

盡管咔噠唑胺對G+菌(如金黃色葡萄球菌和腸球菌)有良好的抗菌活性，但對大多數G-菌活性較弱或幾乎沒有活性[32]。同時，咔噠唑胺對正常的腸道菌群影響很小，除雙歧桿菌外，脆弱擬桿菌和乳酸菌均不受影響[33]。

艱難梭菌發生對于咔噠唑胺耐藥的自發突變率很低(<10-10)，明顯低于莫西沙星和非達霉素(10-7～10-8)，同時在連續傳代試驗中，咔噠唑胺的MICs值也沒有顯著增加，且咔噠唑胺對氟喹諾酮耐藥株和利奈唑胺耐藥株均有較好的活性，無交叉耐藥性[32]。

3.3.3 咔噠唑胺藥效學及安全性 咔噠唑胺的Ⅱ期臨床試驗招募了84例艱難梭菌感染患者，采用多中心、隨機、雙盲對照試驗，以萬古霉素(125 mg，po，qid)為對照，評估了3個劑量組(250、500、1 000 mg，po，bid)咔噠唑胺的有效性，服藥周期為10 d。結果表明，各劑量組咔噠唑胺的療效相似，無劑量相關性，且治愈率和維持治愈率均優于萬古霉素[37]。咔噠唑胺的Ⅰ期臨床試驗和Ⅱ期臨床試驗均表明其安全性和耐受性良好，最常見的不良反應是頭痛，同時有輕微的消化不良、眩暈等癥狀[31, 37]。

3.3.4 咔噠唑胺藥動學及代謝特點 咔噠唑胺口服生物利用度極低，單劑量(30、100、300、1 000、3 000 mg)或多劑量(300、1 000、3 000 mg，po，bid，為期10 d)空腹給予健康受試者后，血藥濃度2～3 h達峰，單劑量不超過3.3 ng·mL-1，多劑量不超過6.9 ng·mL-1，t1/2在13.02～14.19 h 之間，進食可增加Cmax，單劑量(300 mg)給藥時，Cmax由0.73 ng·mL-1增至1.87 ng·mL-1 [38]。單劑量(3 000 mg)給予艱難梭菌感染患者，峰濃度為2.64 ng·mL-1 [38]。咔噠唑胺口服后主要以原型的形式經糞便排出，尿液中的藥物原型很少[38-39]。

4 展 望

將作用于兩個不同靶點的藥效團拼合到一個穩定的分子中，并實現對兩個不同靶點的雙重作用，存在相當大的難度，有許多關鍵的問題需要考慮，包括拼合的方式、拼合分子的穩定性、拼合后分子理化性質及空間結構的變化等，這些問題對于拼合抗菌劑有效地發揮抗菌作用至關重要。

盡管如此，研究人員已經在噁唑烷酮和喹諾酮SAR相互兼容的條件下設計了一系列的噁唑烷酮—喹諾酮雜合抗菌劑，其體外抗菌譜包括各種臨床相關易感以及抗性(如MRSA、QRSA、VRE和PRSP)G+菌和G-菌。而且從咔噠唑胺在臨床上取得的進展也可以看出，噁唑烷酮和喹諾酮雜合物作為一種高效且低耐藥傾向的新型抗菌劑化合物很有發展前景，值得進一步研究。

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