替諾福韋酯治療40例恩替卡韋療效不佳慢性乙型肝炎患者臨床分析

丁寧玲+龔嬋聰+路文明+朱翔

[摘要] 目的 探討替諾福韋酯（TDF）對恩替卡韋（ETV）效果不佳的慢性乙型肝炎（CHB）患者的臨床療效。 方法 采用TDF對40例ETV效果不佳的CHB患者進行挽救治療，每天300 mg口服，連續48周。分析第12、24、48周時HBV DNA轉陰率、病毒學突破率、ALT復常率、HBeAg血清學轉換率及不良反應發生率。 結果 基線時點、第12、24、48周HBV DNA轉陰率分別為0%、40.0%、72.5%、92.5%（各時間點病毒學突破率均為0），ALT復常率分別為10.0%、37.5%、62.5%、90.0%，兩指標各時間點前后比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。另外，第12、24、48周HBeAg血清學轉換率分別為0%、6.3%、15.6%。治療期間，未見明顯不良事件。治療前血肌酐為（79.2±11.2）μmol/L，治療48周時為（81.5±10.5）μmol/L，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 TDF挽救治療ETV效果不佳的CHB患者是一種有效、安全的優化治療方案。

[關鍵詞] 替諾福韋酯；挽救治療；恩替卡韋；治療失敗；慢性乙型肝炎

[中圖分類號] R512.62 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）35-0102-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of tenofovir disoproxil fumarate（TDF） in patients with chronic hepatitis B（CHB） with poor response to entecavir（ETV）. Methods 40 patients with CHB with poor response to ETV were given salvage therapy by TDF. They were orally given 300 mg TDF daily for 48 weeks continuously. Afterwards， HBV DNA negative turning rate， virological breakthrough rate， ALT normalization rate， HBeAg seroconversion rate and incidence of adverse reactions were analyzed at week 12， week 24 and week 48. Results At baseline， the negative turning rates of HBV DNA at week 12， 24 and 48 were 0%， 40.0%， 72.5%， 92.5% respectively（virological breakthrough rates at all time points were 0）， and ALT normalization rates were 10.0%， 37.5%， 62.5%， 90.0% respectively. The two indicators were compared before and after each time point， and the differences were statistically significant（P<0.05）. In addition， HBeAg seroconversion rates at week 12， 24， and 48 were 0%， 6.3% and 15.6% respectively. During the treatment， there were no significant adverse events. The serum creatinine was（79.2±11.2） μmol/L before treatment， and was（81.5±10.5） μmol/L at week 48. The difference was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion TDF salvage therapy is an effective and safe optimized treatment protocol for CHB patients with poor response to ETV.

[Key words] Tenofovir disoproxil fumarate（TDF）； Salvage therapy； Entecavir（ETV）； Treatment failure； Chronic hepatitis B

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是嚴重危害廣大人民健康的傳染性疾病，抗乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）治療能有效減少傳染性，改善肝功能，延緩晚期肝病的發生。在目前抗HBV藥物中，替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）和恩替卡韋（entecavir，ETV）是一線強效抗病毒藥物[1，2]。然而，近年來，隨著核苷（酸）類藥物種類增多及多種不規范的序貫或聯合治療方案的應用，導致 ETV應答不佳或耐藥的患者越來越多。目前，專家共識建議，對于 ETV治療失敗的患者，可換用或加用TDF的治療方案[3]，由于國內相關報道較少，本文對TDF單用治療40例ETV療效不佳患者的情況進行報道和分析。

1資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月～2016年6月蘇州市第五人民醫院門診使用TDF治療ETV經治失敗的CHB患者共40例，其中，男25例，女15例，平均年齡（45.5±7.5）歲。治療前HBV DNA定量為（4.82±1.28）lgIU/mL，其中HBeAg陽性患者32例，轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）為（93.5±26.8）U/L，其中異常36例。所有患者均符合我國《慢性乙型肝炎防治指南2010版》的診治標準[4]，排除重疊其他病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌及嚴重心腦腎等疾病者。這些患者均曾序貫或聯合使用過拉米夫定（lamivudine，LAM）、替比夫定（telbivudine，LDT）、阿德福韋酯（adefovir，ADV）和ETV，部分患者曾自行減量、短期停藥或間斷服藥。這些ETV治療后仍應答不佳的患者包括原發性治療失敗和病毒學突破的患者，原發性治療失敗指在患者依從性良好的情況下，用藥6個月后，患者血清HBV DNA下降<2 lgIU/mL，病毒學突破指在不改變抗病毒治療藥物下，復查HBV DNA水平較治療中最低點上升1 lgIU/mL。endprint

1.2治療方法

所有患者自行購買并使用TDF（葛蘭素史克公司生產，國藥準字 H20130589），方法為每次300 mg，每天1次口服，療程48周。

1.3觀察指標及檢測方法

所有患者均在服藥前及服藥后第12、24、48周行HBV DNA定量、HBV標志物、肝腎功能、肌酸激酶、血磷血鈣等生化指標測定。其中，血清HBV DNA采用美國羅氏Roche lightcycle480儀，運用實時熒光定量PCR法檢測，小于500 IU/mL為陰性，最低檢測值300 IU/mL。HBV乙肝標志物采用美國雅培I-2000全自動免疫分析儀，采用酶聯免疫法（ELISA）檢測，HBeAg轉陰指HBeAg陰性，HBeAg血清學轉換指HBeAg陰性及抗-HBe陽性。血生化指標采用日立7600全自動生化分析儀檢測，ALT復常的標準指血清ALT恢復至40 U/L以下。

1.4 統計學方法

使用SPSS17.0軟件進行統計學處理。計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗；計量資料以（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較用t檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TDF治療后HBV DNA轉陰及病毒學突破情況

40例患者治療基線時點、第12、24、48周HBV DNA 轉陰率分別是0%（0/40）、40.0%（16/40）、72.5%（29/40）、92.5%（37/40），各時間點前后HBV DNA轉陰率比較，差異均有統計學意義（χ2值分別為20.00、8.59、5.54，P均<0.05）。所有患者治療各時間點病毒學突破率均為0。

2.2 TDF治療后ALT復常情況

40例患者治療前ALT[異常率90.0%（36/40）]平均值為（93.5±26.8）U/L，第48周平均值為（30.8±10.2）U/L，治療前后差異有統計學意義（t=13.84，P<0.01）。治療基線時點、第12、24、48周ALT復常率分別為10.0%（4/40）、37.5%（15/40）、62.5%（25/40）、90.0%（36/40），各時間點前后ALT復常率比較，差異均有統計學意義（χ2值分別為8.35、5.00、8.35，P均<0.05）。

2.3 TDF治療后HBeAg轉陰及血清學轉換情況

40例患者中HBeAg陽性患者32例。第12、24、48周HBeAg轉陰率為0%（0/32）、12.5%（4/32）、21.9%（7/32），血清學轉換率為0%（0/32）、6.3%（2/32）、15.6%（5/32）。

2.4 TDF治療48周藥物不良反應情況

40例患者服用 TDF期間耐受性良好，無明顯惡心嘔吐發生。未發生腎功能損害、肌肉酸痛、肌無力等。未見血鈣、血磷等顯著變化。其中，血肌酐治療前為（79.2±11.2）μmol/L，治療48周時為（81.5±10.5）μmol/L，差異無統計學意義（t=0.95，P>0.05）。

3討論

抗病毒治療是HBV治療中的重要環節。ETV是國內外最新指南推薦的一線強效抗病毒藥物，拉米夫定（LAM）、替比夫定（LDT）和阿德福韋酯（ADV）由于抑制病毒能力弱、耐藥突變發生率高而不推薦一線使用，然而，由于其上市時間早、價格低，目前臨床使用仍相當普遍，其不規范的序貫或聯合治療，或者部分患者曾自行減量、停藥或間斷服藥等行為，導致作為挽救方案的ETV應答不佳或耐藥[5]、肝炎再發和進展，甚至肝衰竭。

目前認為，ETV初治的耐藥模式為rtM204V/I+rtL180M+rtI169、rtT184、rtS202或rtM250任意1個或多個位點突變，3個突變同時發生可導致ETV 耐藥[1]。交叉耐藥可降低藥物的耐藥基因屏障，rtM204V/I可引起L型核苷（酸）類似物（NAs）如LAM或LDT耐藥，進一步促進D型環戊烷（烯）類藥物ETV耐藥，LAM或LDT耐藥患者僅需再出現1個位點突變即可對ETV耐藥[6]。有研究證明，已發生LAM或LDT耐藥患者，用ETV治療5年，耐藥發生率高達51%[7]。另外，作為LAM+ADV耐藥HBV感染挽救性治療方案，早期ETV單獨應用較為廣泛，但長期治療并未獲得滿意的臨床療效，原因可能是LAM+ADV雙重耐藥突變株中預存rtM204V/I突變位點，繼而導致ETV耐藥的發生[8]。近期有文獻報道，LAM和ADV序貫治療，導致從未接受過 ETV治療的患者中也檢出了LAM+ADV+ETV耐藥突變，提示ETV作為LAM+ADV耐藥挽救性治療用藥需慎重考慮[9]。

耐藥的發生及HBV的持續復制是肝硬化、終末期肝病和肝癌發生的危險因素。目前，專家共識均認為，使用強效、沒有交叉耐藥的抗病毒藥TDF 是ETV耐藥后挽救治療的原則[10]。TDF是核苷酸類似物，是HBV聚合酶的強效抑制劑，而ETV是核苷類似物，兩者分屬不同種類，無交叉耐藥。TDF口服后很快水解為替諾福韋，在細胞內被磷酸化為具有活性的產物替諾福韋二磷酸，與5'-三磷酸脫氧腺苷酸競爭，進入病毒DNA鏈中，由于缺乏3'-OH基團導致DNA鏈延長受阻，從而阻斷病毒的復制[11]。TDF具有高效性，可使HBeAg陽性或陰性的HBV患者迅速獲得完全病毒學應答和肝功能復常，同時也具有高耐藥屏障，在5年以上的長期治療過程中尚未檢測到TDF相關耐藥基因出現[12]，且耐受性和安全性良好，因此，2014年，TDF 被我國藥監局批準用于CHB患者抗病毒治療。

本研究選擇 TDF挽救治療ETV經治失敗的HBV患者，定期隨訪48周，結果發現，基線時點、第12、24、48周HBV DNA 轉陰率分別是0%、40.0%、72.5%、92.5%，各時間點前后HBV DNA轉陰率比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。所有患者治療各時間點病毒學突破率均為0。而第12、24、48周HBeAg血清學轉換率為0%、6.3%、15.6%。對此，李艷樂等[13]研究指出，TDF對不同形式的 ETV耐藥株均有較強的抑制作用。Lim YS等[14]對90例ETV 耐藥患者換用 TDF治療48周，病毒學應答率達81%，且無病毒學突破和新發耐藥。Pan CQ等[15]對14例ETV經治療應答不佳的患者換用TDF治療，中位治療時間30周，均達到完全病毒學抑制，治療50周的中位隨訪時間沒有發現病毒學突破。另外，TDF治療基線時點、第12、24、48周ALT復常率分別為10.0%、37.5%、62.5%、90.0%，各時間點前后ALT復常率比較，差異均有統計學意義（P<0.05），與國內外研究[16，17]相似。至于藥物不良反應，所有患者服用 TDF期間耐受性良好，未發生明顯腎功能損害、肌病等情況，未見明顯骨密度、血磷變化，與國外報道類似[18]，表明TDF藥物安全性高。endprint

綜上所述，TDF對于ETV應答不佳或耐藥的 HBV患者，能有效抑制HBV DNA復制，取得良好的病毒學及生化學應答，是一種有效安全的補救治療方案。今后，還需進一步積累多中心、大樣本及長時間的隨訪資料，為臨床提供優選方案。

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（收稿日期：2017-10-20）endprint