食品污染物丙烯酰胺毒性及其作用機制研究進展

李治偉，羅美莊，許瓴捷，李清明，蘇小軍，郭時印*

（1.湖南農業大學 食品科技學院，湖南 長沙 410128；2.湖南中醫藥高等專科學校，湖南 株洲 412012）

丙烯酰胺（acrylamide，ACR）分子質量為70.08，是一種白色晶體物質，易溶于水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有機溶劑，聚合成的聚丙烯酰胺用于各種化學工業，如化妝品、供水和污水管理和造紙。人體可通過消化道、呼吸道、皮膚粘膜等多種途徑吸收ACR，其中經消化道吸收最快。在多種食品中均檢測到較高水平的ACR的存在，如炸薯條、炸土豆片、烤面包、咖啡等[1-2]，而且含量遠超過飲水中允許最大限量0.0005mg/L[3]，各類食品是ACR的主要來源。以往研究表明，食物中的ACR主要由富含淀粉的食物經高溫經美拉德反應生成[4]，近年在低溫發酵食品中也檢測到了大量ACR的存在，提示低溫、高濕環境發酵過程中也可形成ACR[5-6]，且形成量與菌種、發酵環境存在一定的相關性，發酵食品的ACR污染亦不容忽視[7]。在我國，土豆類、玉米類、方便類食品的ACR檢出量較高，米、面類，干果類含量相對較低，ACR對我國人民健康也潛在一定危害性[8]。本文就丙烯酰胺毒性及作用機制進行綜述，旨在探討ACR毒性和可能作用機制，為食品污染物ACR的安全風險控制提供參考。

1 丙烯酰胺的毒性作用

1.1 神經毒

ACR的神經毒作用主要與損傷神經突觸的塑性、影響神經遞質水平和誘發神經細胞凋亡、氧化應激等相關。

1.1.1 損傷神經突觸

大鼠40 mg/kg ACR染毒后引發大鼠步態異常反應，表現為行走不協調、雙足外周張開及步態評分增加[9]，孕期ACR暴露嚴重影響孕鼠和仔鼠體質量增長，顯著增加孕鼠步態評分，引發仔代斷乳小鼠海馬神經元發育受損，變現為海馬組織尼氏小體顯著性減少，參與神經元軸突的生長以及突觸可塑性的生長相關蛋白-43（growth associated protein-43，GAP-43）和參與神經地質形成及神經元早期發育的突觸素（synaptophysin，SYP）、腦源性神經營養因子（brain derived neuro-trophic factor，BDNF）、微管結合相關蛋白雙皮層蛋白（doublecortin，DCX）表達均顯著減少，表明ACR暴露嚴重影響到海馬神經元發育和突觸可塑性，ACR對海馬神經元發育的影響機制可能與抑制神經元的增殖和分化及突觸形成有關[10-11]。張蔓等[12]分別給予雌性Wistar大鼠10 mg/kg、20 mg/kg、40 mg/kg ACR，皮膚暴露28 d后，正常對照組比較，在水迷宮實驗中大鼠找到平臺的時間顯著延長，跳臺實驗中跳下平臺的潛伏期顯著延遲，錯誤次數增加，ACR暴露后大鼠出現明顯的空間學習記憶能力下降，海馬組織中N-甲基-D-天冬氨酸受體2A（N-methyl-D-aspartate receptor，NR2A）及NR2B的表達與磷酸化水平顯著增加，且鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶II（calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ）磷酸化水平顯著升高；研究還發現，大鼠單次給與40 mg/kg ACR，進行長時程增強（long-term potentiation，LTP）試驗，暴露后大鼠海馬組織的穿通纖維與海馬齒狀回通路中高頻刺激（high-frequency stimulation，HFS）后群峰電位（populationspike，PS）幅度顯著降低，損傷了大鼠海馬部位的突觸可塑性。ACR可能通過改變谷氨酸（glutamate，Glu）的含量，增加N-甲基-D-天冬氨酸受體（NR）的表達與活性，導致鈣超載，引發神經細胞死亡，從而使LTP的PS幅度下降，影響海馬神經突觸的可塑性，最終影響中樞的學習記憶功能。王秀會等[13]研究表明，神經母細胞瘤細胞株（neuroblastomastrains）NB-1經ACR染毒后，突觸蛋白I（synapsin I）磷酸化和非磷酸化蛋白表達降低，且隨ACR染毒劑量的增加，可溶性N-甲基馬來酰胺敏感因子（N-ethylmaleimide-sensitive factor，NSF）附著蛋白受體（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factorattachment，SNARE）復合體中突觸融合蛋白（syntaxin）和突觸小體相關蛋白（snapsynaptosome-associatedprotein25，SNAP-25）呈解離狀態，這表明ACR損傷NB-1細胞突觸后，SNARE復合體中突觸融合蛋白（syntaxin）和SNAP-25結合狀態與synapsin I、磷酸化突觸蛋白（phosphorylated synapsin I，P-synapsinI）蛋白表達降低呈正相關，與P-synopsisI/synapsinI差異性表達呈負相關；突觸內特異性神經遞質的傳遞和釋放可能與P-synapsin I/Synapsin I差異性表達所調控的SNARE復合體的解離狀態導致的突觸功能損傷相關。張斌等[14-15]研究發現，ACR暴露使大腦皮層和小腦內興奮性神經遞質谷氨酸（Glu）含量降低，大腦皮層抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）含量增高或不發生明顯變化，提示ACR可能主要通過下調興奮性神經遞質水平，降低興奮性/抑制性神經遞質的比重而發揮神經毒作用，增加N-甲基-D-天冬氨酸受體的表達與活性，影響海馬神經突觸的可塑性，最終引起學習記憶能力下降。ACR暴露引發四肢麻木、共濟失調、跟腱反射減弱等神經系統損害的典型表現，動物實驗主要表現為后肢外展、體質量增長減慢、共濟失調，還可能引起學習記憶等高級神經功能受損，影響學習記憶能力，其作用機制可能與影響神經遞質表達，影響腦組織、特別是海馬神經元的神經突觸可塑性相關。

1.1.2 誘發神經元凋亡

不同濃度ACR作用于人神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞，可呈劑量依賴性地降低SH-SY5Y細胞活性，誘發神經細胞凋亡，降低SH-SY5Y細胞微小核糖核酸-21（micro ribonucleic acid 21，miR-21）、磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-AKT）和B淋巴細胞瘤-2（B cell lymphom，Bcl-2）基因表達，升高同源性磷酸酶-張力蛋白（phosphatase and tensin homolog，PTEN）、Bcl-2相關X基因蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）基因表達，特別是顯著提高天冬-半胱氨酸特異性蛋白酶-9（caspase-9）、天冬-半胱氨酸特異性蛋白酶-3（caspase-3）基因表達水平，ACR誘導SH-SY5Y神經細胞凋亡機制可能與ACR引起微小核糖核酸-21（miR-21）表達下調，誘發線粒體途徑的細胞凋亡相關[16]。ACR誘發的神經母細胞瘤變性死亡增加與內質網應激存在明顯相關性，ACR可引發內質網應激引發凋亡的相關因子增強子結合蛋白同源蛋白（c/EBP homologous protein，CHOP）信使核糖核酸（messenger-ribonucleic acid，mRNA）表達和活性氧的積累增加，ACR可增強真核生物蛋白翻譯起始因子2α（eukaryoticproteintranslationinitiationfactor，eIF2α）磷酸化下調其下游信號，從而激活轉錄因子4（activatingtranscriptionfactor 4，ATF4），引發未折疊蛋白反應，激活eIF2α-ATF4-CHOP信號級聯反應從而誘發神經細胞凋亡[17]。

1.1.3 氧化應激

ACR可能通過多途徑誘發機體氧化平衡失調，引發氧化應激反應，氧化應激及下游相關通路的激活可能是ACR引起神經毒性的重要機制，且研究證實抗氧化劑干預有一定保護效應。雞胚模型中，ACR顯著提高延髓、視葉、小腦、大腦中氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX-Px）活力，降低延髓、視葉、小腦、大腦中谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量，顯著抑制過氧化氫酶（catalase，CAT）活力，而SOD主要是催化超氧自由基向過氧化氫的轉化，CAT最終催化過氧化氫解毒，單純的SOD增加可能引發Fenton反應加劇氧化應激損傷，因此ACR可打破神經發育中氧化應激的平衡，引起神經損傷，影響神經發育[18]。20 mg/kg和40 mg/kg ACR暴露可顯著降低下丘腦和肌肉中乙酰膽堿酯酶活性，增加丙二醛濃度，表明ACR暴露可引發下丘腦的丙烯酰胺，心肌、大腿的骨骼肌和小腸平滑肌氧化應激，影響神經傳導[19]。小神經膠質細胞和星形膠質細胞共培養模型中ACR呈劑量依賴的細胞毒作用，顯著影響神經細胞活力，增加4-羥基壬烯醛化合物和8-羥基-2-脫氧鳥苷（8-hydroxy-2-deoxyguanosine，8-OHdG）化合物的形成，誘導活性氧的增加，降低GSH水平，從而使神經細胞氧化應激增加，氧化損傷增強，核轉錄因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）和核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）途徑是ACR導致氧化應激引發神經細胞損傷的重要途徑，且Nrf2及其相關下游基因被激活早于NF-κB通路[20-21]。ACR體外暴露呈劑量依賴的降低PC12細胞活力，體內暴露呈劑量依賴的影響大鼠步態異常，具有明顯的神經細胞毒性作用，主要機制與細胞內活性氧（reactive oxygenspecies，ROS）增加，抗氧化劑GSH顯著減少，誘發氧化應激反應，破壞蛋白質、脂類和脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）等生物大分子結構誘發細胞程序性凋亡，抗氧化劑水飛薊素可通過激活Nrf2信號通路，顯著提高Nrf2、谷胱甘肽過氧化物酶（GPX-Px）、谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基（glutamate-cysteine ligase catalytic subunit，GCLC）、谷氨酸半胱氨酸連接酶（glutamate-cysteine ligase enzyme，GCLM）翻譯和表達水平，對ACR引發的氧化應激損傷所誘發的神經細胞毒作用起到良好的保護效應[22-23]。

1.2 丙烯酰胺的致癌作用

1.2.1 動物實驗

ACR及其代謝產物環氧丙酰胺（glycidamide，GC）對小鼠有明顯的氧化損傷作用，能明顯升高血清中的ROS和DNA氧化損傷指標8-OHdG的水平，上調血清中促炎因子白介素-1（interleukin，IL-1），IL-6，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）和下調抗炎因子IL-10的含量，降低肝、腎、腦、肺中抗氧化物酶SOD、GSH-Px及GST的活力，增加丙二醛（malondialdehyde，MDA）的水平和髓過氧化物酶（myeloper oxidase，MPO）的活力，ACR和GC氧化損傷作用的主要靶器官為肝，可上調氧化應激相關、腫瘤癌癥相關和炎癥相關基因，明顯下調抗細胞凋亡類基因、抑癌基因，脂肪酸合成類基因的表達，上調癌癥正相關基因蛋白的表達，證明丙烯酰胺和環氧丙酰胺對小鼠肝都具有較強的氧化損傷能力和潛在的致癌性，氧化損傷和致癌性與GC的生成過程和GC自身的強氧化性密切相關[24]。細胞增殖/凋亡的失衡以及DNA甲基化異常是肝毒性以及癌癥發生的重要事件，ACR引起大鼠肝臟中與DNA甲基化調控相關蛋白DNA甲基轉移酶（DNA methyltransferase 3a，Dnmt3a）、細胞增殖相關基因周期素依賴性激酶抑制劑1a（cyclindependent kinase inhibitor 1a，Cdkn1a）、Cdkn2a、Jun和Line-1的mRNA水平表達下降，但是未檢測到Cdkn1a/Cdkn2a基因啟動子區DNA和重復序列Line-1甲基化的變化和H-ras基因突變。Cdkn1a和Cdkn2a基因對調節細胞周期有重要作用，Jun是重要的癌基因，這3個基因都受DNA甲基化調控，其異常表達可導致細胞增殖/凋亡的失衡，研究認為ACR可引起大鼠肝臟中細胞增殖相關基因表達的變化，但無DNA甲基化改變和基因突變，這些基因的異常表達表明ACR可能導致大鼠肝臟中DNA甲基化改變以及細胞增殖異常，ACR可能通過DNA甲基化以及細胞增殖等非遺傳毒性機制對肝潛在致癌作用[25]。

1.2.2 流行病學研究

日本公共衛生中心開展了一項48 910人的前瞻性隊列研究，采用COX比例風險回歸模型進行分析，經過5年的隨訪，研究顯示日本女性中ACR的攝入水平與乳腺癌之間不存在明顯相關性（風險比（hazard ratio，HR）：0.95，95%置信區間（confidence interval，CI）：0.79～1.14）[26]。一項2014年有關食品攝入水平（10 μg/d）的丙烯酰胺攝入與癌癥的Meta分析顯示，丙烯酰胺并不增加多數癌癥的發病率，僅與腎癌的發病和不吸煙人群中子宮內膜癌的發病存在一定關聯[27]。研究顯示[28]，飲食ACR攝入量（24±13）mg/d與子宮內膜癌發病率未發現明顯相關性，但在不吸煙和不使用口服避孕藥的人群中卻有一定的相關性（HR：1.97，95%CI：1.08～3.62，P=0.01）。研究顯示10μg/d的ACR攝入，隨訪11.3年增加不吸煙女性子宮內膜癌發病危險性，特別是探討了ACR與子宮內膜癌的發病危險性與細胞色素P450-2E1（cytochrome P450-2E1，CYP-2E1）、谷胱甘肽硫轉移酶（glu tathioneS-transferases，GSTs）基因多態性存在明顯相關性，CYP2E1野生型純合子（HR：2.31，95%CI：1.26～4.21，P＜0.05）和GSTs野生型純合子危險性最高（HR：2.56，95%CI：1.39～4.68，P＜0.05），分析可能原因是ACR致癌不是其本身效應，而是由CYP2E1表達的細胞色素P450酶系催化形成的GC的基因毒性[29]。應用食物頻率調查法隨訪20.3年，探究了ACR攝入與卵巢癌發病的關系，結果顯示10 μg/d的ACR攝入，可以增加卵巢癌發病發病危險性，尤其是在不吸煙的人群中這種效應更顯著（HR：1.85，95%CI：1.15～2.95），且不吸煙的女性群體CYP2E1野生型純合子具有更高的發病危險性（HR：1.75，95%CI：1.04～2.97）[30]。此外基于香港的老年人研究表明，ACR可以增加老年人癌癥的總死亡率（HR：1.9，95%CI：1.3～2.8），增加消化道、呼吸道癌癥死亡率（HR：1.9，95%CI：1.0～3.6；2.0，95%CI：1.0～4.0），且不同ACR暴露水平與男性血液雄激素水平有相關性，高水平ACR人群血液雄激素前提物質硫酸脫氫表雄酮水平顯著增加，認為丙烯酰胺暴露增加老年人癌癥的死亡率可能與性激素分泌存在一定相關性[31]。

綜上，基于目前資料尚不能明確ACR致癌性，ACR致癌作用可能與其類雌激素樣作用、增加氧化應激和DNA損傷相關，與性別、內分泌狀況和基因型存在一定的相關性，其致癌作用可能是基于ACR在生物體內P450代謝后形成的GC的強氧化性和DNA損傷相關。

1.3 其他

1.3.1 免疫毒性

ACR可增加小鼠全血T淋巴細胞（CD3+、CD19-）百分比，減少自然殺傷（natural killer，NK）細胞百分比，血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平降低，血清白介素-7（interleukin-7，IL-7）、干擾素（interferon，IFN）水平升高，脾臟、胸腺、淋巴結，淋巴濾泡萎縮，細胞凋亡增加，脾臟和胸腺casepase-3 mRNA減少，Bcl-2 mRNA增加，Bax、Casepase-3表達量均減少，凋亡通路可能是ACR導致小鼠免疫器官出現損傷的重要作用途徑，是其產免疫毒性作用的機制之一。ACR對免疫系統產生毒作用的機制可能是通過其誘導脾臟和胸腺組織中Casepase-3的過度活化并且抑制了胸腺組織Bcl-2正常表達，使Bcl-2和Bax的相互協調作用失衡，導致脾臟和胸腺細胞過度凋亡，使脾臟和胸腺出現萎縮，最終引發免疫功能出現障礙[32-33]。

1.3.2 消化系統毒性

用1～20 mmol/L ACR處理大鼠小腸上皮細胞-6（intestinal epithelium cell-6，IEC-6）構建細胞氧化應激損傷模型，使小腸上皮細胞存活率以及乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）漏出量均顯著增加，說明腸上皮細胞受到顯著損傷，細胞中的抗氧化酶活性SOD、GSH-Px的活性顯著降低，脂質過氧化水平的指標丙二醛（MDA）含量明顯升高，說明ACR可對IEC-6造成顯著損傷這種損傷與氧化應激相關[34]。

1.3.3 生殖毒

斷乳期雄性大鼠連續28d灌服15mg（/kg·d）、30mg（/kg·d）ACR，可造成斷乳期雄性大鼠精子畸形率增加，且畸變率與攝入劑量呈正相關，ACR對斷乳期雄性大鼠精子具有明顯的毒性作用[35]。ACR暴露還可以引起大鼠睪丸肌動蛋白微絲，鈣信號通路和細胞增殖相關基因的異常表達，從而通過影響鈣離子調節信號通路和活性氧引發氧化應激，影響精子的形成[36]。ACR可引起附睪尾部精子密度下降，可能是通過NO/sGC/cGMP通路作用，影響睪丸生精小管緊密連接結構，致使生精小管內生精細胞發生耗竭，間質細胞增生與大鼠體內激素升高，活性氧（ROS）累積，細胞骨架微絲變短，導致細胞增殖能力降低[37]。ACR暴露后，親代和子代均表現精子的DNA損傷明顯增加，生殖細胞中DNA損害標志物8-羥脫氧鳥苷（8-hydroxy-deoxyguanosine，8-OHdG）顯著增加，睪丸細胞色素P450酶系中CYP2E1表達明顯增加，研究認為慢性低劑量的ACR暴露可引起生殖細胞P450酶系基因表達上調，從而使機體活性氧水平增加從而誘發生殖細胞DNA損傷，并且這種改變具有可遺傳性，ACR暴露對人類可能具有積累效應風險[38-40]。體外ACR 100 μmol/L、500 μmol/L、1 000 μmol/L直接暴露于小鼠初級卵母細胞，對于生發泡（germinal vesicle，GV）、M-I期卵母細胞（meiosis I，M-I）、M-II期卵母細胞（meiosis I，M-II）數量未產生明顯影響，表明體外ACR直接暴露不影響卵細胞的分裂、成熟；體內25 mg/kg的ACR暴露可導致M-II期卵母細胞（Meiosis II，M-II）顯著減少，影響了卵細胞的分裂和成熟；體外ACR代謝產物25 μmol/L、250 μmol/L暴露小鼠卵母細胞后GV、M-I、M-II期卵細胞均未檢出，表明環氧丙烯酰胺直接干擾了卵母細胞的分裂、成熟；研究認為ACR的生殖毒性毒性作用是ACR經P450酶代謝后形成的代謝產物環丙烯酰胺所引發的毒效應，其機制以減少減數分裂紡錘體質量和增加染色體破壞為主[41]。

2 小結與展望

ACR的神經毒具有一致的結果，主要引起神經傳導速度減慢和學習記憶能力的損傷，毒作用機制與影響突觸的神經可塑性、促進海馬神經元凋亡，增加氧化應激反應相關，但其具體機制尚不完全明確。ACR暴露對學習記憶等高級神經功能、生殖功能發育的影響尚存在諸多不確定性，值得進一步研究，從而為食品丙烯酰胺的安全風險控制提供依據。

ACR的致癌作用尚不能明確，動物實驗提示可能具有潛在致癌作用，大樣本的流行病學研究學研究沒有得出一致的結論。癌癥發生本身是多方面原因共同作用的結果，其危險因素難以界定，需要依賴更多的基礎數據做支撐。研究認為ACR致癌作用與CYP2E1、GSTs基因多態性存在明顯相關性，因此ACR是否具有致癌作用可能與機體P450酶系表達水平、激素水平有一定關系。

綜上，ACR的毒作用是多方面的，其機制可能與ACR本身特別是經細胞色素P450酶代謝形成的代謝產物GC所引發的DNA損傷、氧化應激損傷、干擾激素水平和凋亡蛋白、炎性因子表達相關。

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