降尿酸治療對高尿酸血癥伴心力衰竭患者心血管系統的影響

許桂平，林帆

(福建省立醫院老年科，福建省臨床老年病研究所，福建省老年醫學中心，福州 350001)

目前國際上高尿酸血癥(HUA)的診斷標準為：正常嘌呤飲食狀態下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>357 μmol/L。如發生組織或關節的急性炎癥稱為痛風；沒有癥狀的HUA稱為無癥狀HUA。心室重構是心力衰竭發生發展的基本機制，而氧化應激、內皮功能失調及炎性因子是心肌重構的基本原因[1-2]。細胞內尿酸可引起氧化應激，而血管中的尿酸能降低一氧化氮，同時增加活性氧簇的生成、血管炎癥及血管平滑肌細胞的增殖，抑制內皮細胞的生長[3]，這些機制都與心力衰竭有關[4-6]。

心力衰竭患者中合并HUA的患病率高達55%～60%[7]。有報道指出血尿酸水平與心力衰竭及射血分數相關[7-9]；血尿酸升高是心力衰竭的獨立危險因素[10-11]，而且是中、重度慢性心力衰竭患者預后不良的一個強獨立預測指標[12]。HUA合并心力衰竭的患者全因死亡率升高[13-14]，且血尿酸與慢性心力衰竭全因死亡率成正比，血尿酸≥565 μmol/L時死亡風險比為7.14[12]。

既然HUA與心力衰竭患者的發病率和死亡率均密切相關，那么降尿酸治療是否對HUA合并心力衰竭患者尤其是其心血管系統有益呢？學術界目前對此仍有爭議[15]。降尿酸治療的目標是使血尿酸水平降低到360 μmol/L以下[16]，治療方法包括非藥物治療和藥物治療，非藥物治療主要指生活方式指導，而治療HUA的藥物主要包括堿化尿液藥物和降尿酸藥物。

1 非藥物治療

HUA患者生活方式指導包括：健康飲食、適當飲水、戒煙限酒、規律運動和控制體質量等[17]。其中健康飲食、戒煙限酒、控制體質量等措施不僅對降尿酸有幫助，對不同原因引起的心力衰竭也有益處。但飲水及運動量則需根據不同病情來確定。高尿酸血癥相關疾病診療多學科共識專家組建議，心腎功能正常的HUA患者需維持適當的體內水分，多飲水，維持每日尿量2000～3000 mL，并建議每周至少進行150 min(30 min/d，每周5天)中等強度[運動時心率在(220-年齡)×(50%～70%)范圍內]的有氧運動[18]。但飲水過多會增加患者的心臟前負荷，大量運動則會增加心臟耗氧，兩者均會誘發心力衰竭急性發作，因此合并心力衰竭的HUA患者的飲水量和運動量均需根據心功能情況酌減。

2 藥物治療

2.1 適當堿化尿液 高尿酸血癥相關疾病診療多學科共識專家組推薦尿PH值維持在6.2～6.9[19]，以增加尿液中尿酸的溶解度，促進尿酸排出。常用藥物有碳酸氫鈉和枸櫞酸氫鉀鈉。但是碳酸氫鈉長期大量服用因鈉負荷增加可誘發充血性心力衰竭和水腫[18]，因此不推薦合并心力衰竭的HUA患者使用；而服用枸櫞酸氫鉀鈉也可能因高鉀血癥而誘發心律失常，服用過程中應監測血鉀濃度[18]。

2.2 抑制尿酸生成藥物 黃嘌呤氧化酶(XO)既能催化次黃嘌呤生成黃嘌呤進而生成尿酸，又能直接催化黃嘌呤生成尿酸，同時，XO途徑也是心血管系統活性氧簇的主要來源，并引起內皮功能障礙和血管炎癥。抑制尿酸生成藥物別嘌醇和非布索坦能抑制XO活性，故也稱XO抑制劑。這類藥物不僅能降低血尿酸，還能減輕內皮功能障礙和全身炎性反應[3]，降低氧化應激水平，從而改善心力衰竭患者左室功能和血管內皮功能[12,19-21]。

2.2.1 別嘌醇 別嘌醇是次黃嘌呤的異構體，能抑制XO的活性，使次黃嘌呤和黃嘌呤減少轉化為尿酸，從而減少尿酸生成，降低血尿酸水平，是治療高尿酸血癥的常用藥物。但別嘌醇在心力衰竭患者的應用價值存在一定的爭議[22]。

主流觀點認為，別嘌醇能通過抑制XO，顯著減少活性氧簇的生成，抑制氧化應激，故而對心血管系統有保護作用。以HUA合并擴張性心肌病伴心力衰竭的患者為例，短期服用別嘌醇可減少左室收縮氧耗，從而改善患者的心肌效率；如果將別嘌醇直接選擇性輸入冠脈則可提高心肌供能[20]；而長期(3個月)服用別嘌醇不僅能使這類患者的血尿酸顯著降低，還可改善左心功能和冠脈供血，而且冠脈供血的改善程度與血尿酸的下降程度直接相關[23]。對于HUA合并慢性心力衰竭的患者，長期應用別嘌醇可保護缺血心肌，改善心功能，延緩心力衰竭進展[24]。George等[25]臨床研究發現，別嘌醇可誘導慢性心力衰竭患者的內皮功能的改善，并且這種改善作用呈劑量依賴性。國內學者的動物實驗顯示[26]，別嘌醇可抑制氧化應激通路，改善心力衰竭大鼠的心功能；而臨床研究[27]也觀察到別嘌呤醇可改善HUA伴慢性心力衰竭患者左心室舒張末期內徑、左心室射血分數(LVEF)。流行病學研究也表明，別嘌醇可改善HUA合并心力衰竭患者的預后[28-29]，減少心力衰竭的發病率[30]、住院率[25-31]，并使再住院率和死亡率降低約30%[25，30-32]。

而另一部分學者認為，別嘌醇并不能改善HUA合并心力衰竭患者的心血管情況和預后。Alem等[33]對73名HUA合并輕中度慢性心力衰竭患者進行前瞻性、隨機、雙盲、對照研究發現，與對照組相比，別嘌醇雖然顯著降低心力衰竭患者的尿酸水平但患者的動脈僵硬度沒有顯著改善。Wu等[34]也指出，別嘌醇雖然可以有效降低HUA合并慢性心力衰竭患者的尿酸，但不能改善患者的預后。EXACT-HF研究是一項多中心、雙盲、隨機、對照性研究，將癥狀性心力衰竭合并HUA患者[LVEF≤40%，血尿酸≥565 μmol/L隨機分為別嘌醇組(600 mg/d)和對照組隨訪24周，最終兩組在LVEF值、生存率和患者整體評估情況等方面均差異無統計學意義[35]。

2.2.2 非布索坦 非布索坦是近40年來美國食品藥品監督管理局批準的第一個用于治療痛風的藥物。與別嘌醇不同的是，非布索坦并非嘌呤類似物，因而不影響嘌呤和嘧啶的正常代謝；它是一種新型強效選擇性XO抑制劑，對氧化型和還原型XO均有顯著抑制作用，從而減少黃嘌呤生成。與別嘌醇相比，非布索坦似乎在降尿酸方面更有效，它起效更快，維持血尿酸水平更穩定，降痛風石效率更快；同時它可能更有效地阻斷活性氧簇的產生[36]，抑制內皮細胞相關XO[37]。有學者認為，非布索坦有望成為新型治療HUA合并心力衰竭的藥物[38]。

關于非布索坦治療對HUA合并心力衰竭患者的影響，學術界觀點尚未統一，現有的研究大多支持非布索坦對心血管系統有改善作用，提示非布索坦能顯著抑制人類巨噬細胞，能減少小鼠體內脂多糖誘導的單核細胞趨化蛋白-1的生成，從而減輕炎性反應，同時非布索坦還能抑制其他多種細胞因子和趨化因子的表達[39]。Xu等[40]的動物研究發現，非布索坦可通過降低心臟氧化應激水平，減弱收縮期負荷過重引起的左心室肥厚、功能障礙和纖維化；但如果在心室損傷7 d之后才開始非布索坦治療，則其對左心室結構無影響，且對左心功能僅有輕微改善作用[41]，因此作者認為非布索坦對左心室超負荷引起的心肌肥厚和收縮功能障礙有一定的預防作用，但不能逆轉已經造成的心臟結構性改變。META分析顯示，痛風合并心力衰竭并接受XO抑制劑治療(非布索坦組370例,別嘌醇組2056例)的患者其主要心血管事件明顯減少，并且非布索坦較別嘌醇能更顯著地降低主要心血管事件的發生率[42]。

2.3 促進尿酸排泄藥物 促進尿酸排泄的藥物主要有丙磺舒和苯溴馬隆，其降尿酸機制是作用于腎臟近曲小管上皮細胞的尿酸轉運蛋白，抑制腎臟近端小管對尿酸的重吸收而達到促進尿酸排泄的作用，降低尿酸水平。

Robbins等[43]對HUA合并LVEF降低的穩定性心力衰竭患者進行單中心、雙盲、交叉設計、隨機對照試驗，結果表明丙磺舒治療1周可增加患者的左室短軸縮短率，提高LVEF，并且對患者的臨床癥狀影響極小，無明顯不良反應；隨后的體外研究將小鼠心肌細胞暴露于丙磺舒液體，發現丙磺舒能夠增加心肌收縮力和鈣敏感性，而這種作用在異丙腎上腺素對照組的細胞中沒有出現，提示丙磺舒可通過一個獨立于β-腎上腺素能激活的途徑調節心肌收縮力；作者推測丙磺舒可能是通過刺激心臟TRPV2通道，這個通道在心肌病時表達上調，當它受到刺激后可誘導胞內鈣離子濃度的瞬時增加。與之相反的是，George等[25]的臨床研究顯示丙磺舒雖然能降低血尿酸水平，但是不能增加HUA合并心力衰竭患者的前臂靜脈血流，提示其對內皮功能并沒有改善作用。

Ogino等[21]的研究發現，雖然苯溴馬隆可明顯降低HUA合并慢性心力衰竭患者的血尿酸，但患者的腦鈉肽、LVEF、心臟結構均沒有顯著變化，提示苯溴馬隆對心力衰竭的血流動力學障礙無改善作用。因而作者認為無XO抑制的降尿酸治療對慢性心力衰竭的血流動力學沒有影響，是XO活性的上調而非降尿酸本身參與了慢性心力衰竭血流動力學的改善。

2.4 新型降尿酸藥物 近年來研發了一系列新型降尿酸藥物，包括尿酸酶和選擇性尿酸重吸收抑制劑。

尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而快速、強力降低血尿酸水平，主要用于重度HUA、難治性痛風，特別是腫瘤溶解綜合征患者[17]。目前臨床上應用的尿酸酶主要有拉布立酶和普瑞凱希。拉布立酶又名重組黃曲霉菌尿酸氧化酶，是一種重組尿酸氧化酶，目前主要用于放化療引起的HUA患者[17-18]。De Angelis等[44]對43名HUA伴腎衰竭的患者進行隨機、對照、雙盲試驗，結果表明拉布立酶可明顯降低血尿酸水平。但目前尚無拉布立酶對HUA伴心力衰竭患者治療效果的研究報道。普瑞凱希是一種聚乙二醇化重組尿酸氧化酶，適用于大部分難治性痛風[18]，可明顯降低血尿酸水平，但Ⅲ期臨床試驗有加重患者充血性心力衰竭發作的報道[45]，其主要不良反應包括嚴重心血管事件、輸液反應和免疫原性反應[46]。

選擇性尿酸重吸收抑制劑RDEA594(lesinurad)是通過尿酸轉運蛋白1和有機酸轉運子4發揮療效，用于單一足量使用黃嘌呤氧化酶抑制劑仍不能達標的痛風患者，可與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯合使用[18]，但腎功能不全(慢性腎臟病 3b～5期)患者不建議使用，且服藥同時需加強水化[47]，可能因心臟前負荷加重誘發心力衰竭急性發作，故不建議用于HUA伴心力衰竭的患者。

2.5 其他藥物

2.5.1 潑尼松 PUSH-PATH研究將34名癥狀性心力衰竭合并HUA[血尿酸≥565 μmol/L患者隨機分為潑尼松組和別嘌醇組治療4周，結果發現兩組間的尿酸水平下降差異無統計學意義，而潑尼松組患者的腎小球濾過率和每日尿量均增加，從而降低腦鈉肽和體質量，使患者心力衰竭的臨床癥狀改善，提示短期潑尼松治療不僅可以降尿酸，也可以改善心力衰竭癥狀[48]。

2.5.2 治療合并癥的藥物 HUA伴心力衰竭患者常合并其他相關的代謝性及心血管危險因素，如肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病或卒中、慢性腎臟病等。二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平各自在降糖、調脂、降壓的同時，均有不同程度的降尿酸作用，建議可按患者病情適當選用[17]。需要注意的是，長期使用排鉀利尿劑(尤其是噻嗪類利尿劑)的心力衰竭患者，因降低腎臟尿酸清除率，可誘發或加重HUA；且噻嗪類利尿劑可能增加別嘌醇發生超敏反應的風險，因此對于合并HUA的心力衰竭患者，首選非噻嗪類利尿劑，同時攝取適量的水分并堿化尿液[18]。

2.5.3 中藥治療 中醫藥干預HUA強調養治并舉、病證結合、分期而論的原則。研究表明，土茯苓、虎杖、菝葜、姜黃能抑制黃嘌呤氧化酶的活性，降低血尿酸水平；萆解、梔子、車前草等可調控尿酸鹽轉運蛋白的表達，減少尿酸的重吸收，促進尿酸排泄[18]。中藥治療HUA日益受到關注，但仍需設計嚴謹的循證醫學證據予以證實。

3 小結

目前關于HUA合并心力衰竭患者降尿酸治療對心血管系統的益處尚無定論，主流觀點認為降尿酸治療尤其是XO抑制劑對患者的心血管系統和總體預后均有幫助，但有待于大樣本臨床隨機對照試驗來證實。