產前診斷中的倫理問題*

劉 娟，程 琳，馮 春，王 芳，馬建鴻，張元珍

(1 武漢大學中南醫院婦產科，湖北 武漢 430071，107204936@qq.com； 2 湖北省產前診斷與優生臨床醫學研究中心，湖北 武漢 430071)

隨著孕婦外周血中胎兒游離DNA(cell-free fetal DNA, cffDNA)的發現，無創產前檢測技術(Non-invasive Prenatal Testing, NIPT)被廣泛用于產前篩查胎兒13、18及21-三體。然而該技術對于其他染色體異常的檢測仍具有一定局限性，且易受母親體細胞嵌合或胎盤嵌合體的影響[1-2]。孕婦外周血中的胎兒有核紅細胞(fetal nucleated Red Blood Cells, fnRBCs)因來源于胎兒，具有胎兒的全部遺傳信息，且不受胎盤嵌合體的影響而被認為是用于無創產前診斷的最佳細胞。但由于存在于孕婦外周血中的胎兒有核紅細胞數量少等原因，該類細胞用于無創產前診斷目前仍處于探索之中[3-5]。就目前情況而言，產前診斷技術仍是胎兒染色體數目或結構異常產前檢測的“金標準”。

產前診斷又名宮內診斷，其主要方法如羊膜腔穿刺術(Amniocentesis, AC)、經皮臍血穿刺術(Percutaneous Umbilical cord Blood Sampling, PUBS)和絨毛穿刺取樣(Chorionic Villus Sampling, CVS)等為侵入性診斷方法，有導致孕婦感染、出血甚至流產的風險，且存在獲取的胎兒細胞在培養過程中受污染而導致培養失敗等問題。除此之外，分子遺傳學技術的發展導致獲得的診斷結果包含宏觀上和微觀上的染色體異常，具有內容的多樣性和解讀的復雜性，因此產前診斷中有許多倫理問題不容忽視。

1 咨詢中涉及的倫理問題

在行產前診斷前的咨詢中，要明確告知孕婦及其家屬行產前診斷的目的及相關風險(如流產風險及染色體異常風險)等，尊重孕婦及其家屬的知情同意權。知情同意主要包含以下三要素：①醫生充分告知孕婦行此次產前診斷的目的、風險以及后續的處理措施；②孕婦理解醫生所告知的這些信息；③孕婦自行選擇接受或拒絕醫生提出的方案。此時，孕婦所獲得的信息是復雜的、專業化的、可能會難以消化，尤其是在高度焦慮和緊張狀況下，其處理復雜信息的能力顯著降低[6]。有研究表明，孕婦越焦慮，在行產前診斷操作過程中其感知的疼痛強度就越高[7]。因此，醫務人員應注意醫患溝通的方式及技巧，在咨詢時可適當普及產前診斷相關知識以降低孕婦的焦慮和擔憂。再者，醫生談話時的語氣、語調及語速等也會影響咨詢的結果，故在與孕婦溝通過程中，以中立的態度進行非指令性咨詢對醫務人員而言是十分重要的。除此之外，因種族、經濟條件、教育背景等差異，孕婦需要獲得適合其個人需求的信息，這往往也是比較困難的。在這種情況下，醫務人員應根據具體情況進行適合孕婦需求的咨詢。對于產前診斷結果的解讀，隨著現有分子遺傳學技術的發展，導致了染色體微缺陷綜合征的檢出，由于這些微缺陷綜合征大多十分罕見，部分可能表型輕微，從而給咨詢及決策帶來了困難。除此之外，診斷結果的分析，不僅需要醫務人員對相關知識有深入的了解，而且需要注重談話技巧，以能夠讓孕婦及其家屬理解為目的，客觀詳細地告知孕婦及其家屬胎兒的實際情況及預后，使其在充分了解胎兒具體情況的基礎上作出適合自身的抉擇。

2 孕周及胎兒異常類別涉及的倫理問題

美國、澳大利亞等國家限定終止妊娠允許時間為24周之前，24周后的胎兒為有生機兒，除非孕婦情況不允許繼續妊娠，否則禁止終止妊娠。在我國，一般以28周為界，28周以前的胎兒尚不具備生存能力，對于產前診斷發現異常者，醫務人員告知胎兒具體情況及預后，孕婦及其家屬可在醫生的建議下選擇繼續或終止妊娠。而當胎兒已具備生存能力時，便涉及未出生兒童權利相關倫理問題，此時應將胎兒視為有生命的個體，醫務人員有義務遵循有益/不傷害原則。除非孕婦自身情況不允許繼續妊娠，否則應努力救治胎兒。部分患兒出生后會對孕婦、家庭及社會帶來沉重負擔，但基于倫理學上公平公正原則，社會有義務保護和負擔這些缺陷兒童，使其生活幸福。若胎兒異常滿足以下兩個條件，則選擇終止妊娠才是符合倫理原則的：①胎兒疾病診斷明確；②經診斷的胎兒疾病可導致胎兒死亡，或患兒雖在出生后短期內存活，但缺乏認知發育能力[8]。某些胎兒畸形，如無腦兒、腦膨出等便滿足以上條件，原則上可將這些異常胎兒視為無生存能力胎兒，終止妊娠并不違背倫理原則；而對于部分心臟畸形、輕度腎積水、唇腭裂等胎兒，這些畸形不會危及生命，出生后患兒亦具有認知發育能力，除非孕婦自身情況不允許繼續妊娠，否則禁止終止妊娠。例如，經超聲檢測發現胎兒臍膨出的孕婦前來行產前診斷，診斷結果未見明顯染色體異常，在這種情況下，應告知孕婦及其家屬胎兒的具體情況及預后，有條件者可尋求新生兒科及相關科室的指導及幫助。目前，產前診斷技術只有在符合資質的醫療機構中才能開展，一些來自于偏遠地區的具有產前診斷指征的孕婦來院行產前診斷時可能已錯失最佳診斷時機，這些也是不容忽視的問題。在這種情況下，需要有足夠的資源保證那些有行產前診斷和遺傳咨詢指征的孕婦得到初級衛生保健服務醫院轉診和后續診斷工作。

3 性別檢測中涉及的倫理問題

在我國，為維持男女性別比例平衡，除一些嚴重的性染色體連鎖性疾病，如甲型血友病、杜氏肌營養不良癥等會在產前診斷中告知孕婦胎兒性別外，性別鑒定是被禁止的。然而，若產前診斷發現胎兒性染色體非整倍體異常(Sex Chromosomal Aneuploidy，SCA),如Turner綜合征(45, X)、Klinefelter綜合征(47, XXY)等，則告知孕婦胎兒性別是無法避免的。在這些性染色體異常中，Turner綜合征可分為X單體型和嵌合體型等，其中，嵌合體型如45, X/46, XX的表型可能與嵌合體中正常細胞所占比例相關，正常細胞所占比例越高則臨床表現越輕微[9]；Klinefelter綜合征是導致男性不育的重要原因之一，對于部分不育患者，目前可通過睪丸取精術等實現生育目的，但不同核型成功率相差很大，這些均導致產前診斷咨詢及抉擇的困難。研究表明，產前診斷為SCA的妊娠終止率差別很大[10]。與決定終止妊娠相關的因素包括父母對胎兒未來發育的擔心以及醫務人員的指導性建議等。因此，對于性染色體異常胎兒而言，應由多學科合作的咨詢團隊為孕婦及其家屬提供更為全面的產前診斷咨詢，使其獲得關于胎兒盡可能詳盡的信息，以便做出更好的選擇。除此之外，咨詢醫生應以客觀公正的態度告知孕婦及其家屬胎兒出生后可能發生的情況及治療方法，這種非指導性咨詢才能提供更好的知情決策。

4 操作過程中涉及的倫理問題

據報道，侵入性產前診斷技術導致孕婦感染、流產的風險為1%～2%，且羊膜腔穿刺術導致的感染可誘發早產[11-12]。因此，產前診斷操作應由具有相關臨床、超聲及護理經驗的醫護人員進行。在行有創操作過程中，醫護人員應嚴格遵守無菌操作規章制度，盡可能地降低孕婦感染及流產風險。為提高穿刺成功率，降低術后并發癥發生率，醫護人員應在術前對孕婦及胎兒進行全面檢查，了解孕婦是否合并其他疾病，胎兒及胎盤在宮內的情況等。行產前診斷操作時，操作者應做到果斷、迅速進針，避免反復進針增加出血風險[13]。除此之外，先進的技術，如更好的超聲及針頭設備，改進的羊膜腔穿刺術，專業的超聲醫務人員等會提高穿刺安全性[7,12,14]。研究表明，孕24周后羊膜腔穿刺術的術后并發癥發生率為4.8%，因此羊膜腔穿刺術應盡可能在24周前進行[15]。還有研究表明，在侵入性手術前，孕婦的焦慮反應增強可對胎兒臍動脈血流量產生影響[16]。因此，醫護人員應掌握與孕婦的溝通技巧，在操作前應盡量平復孕婦的焦慮情緒，操作中適時安撫孕婦，以盡量避免產前診斷并發癥的發生。不僅如此，醫護人員在術后也應注重與孕婦的交流，詳細告知其注意事項，減輕其心理壓力及負擔，這些均有利于患者的術后恢復。由于產前診斷中檢測的樣本主要為胎兒的羊水、絨毛組織及臍帶血等物質，不同檢測物可能會送至不同檢驗部門檢測。因此，為保證檢測結果的可靠性，在樣本的送檢過程中也應規范流程，確保送檢樣本的質量。對于行產前診斷的孕婦而言，在產前診斷過程中的任何一項環節出現問題，如無菌操作不規范、信息核對出現疏忽、送檢標本保存不當等，均會對孕婦和胎兒造成無法挽回的傷害。因此，在產前診斷中，應制定相應的規章制度及操作規范，醫護人員應認真責任，以保護母胎利益為首位。

5 輔助生殖技術受孕者涉及的倫理問題

對于不孕不育夫婦而言，輔助生殖技術(Assisted Reproductive Techniques, ART)為其家庭帶來了幸福和希望。胚胎植入前遺傳診斷(Preimplantation Genetic Diagnosis, PGD)即在胚胎植入前進行細胞及分子遺傳性檢測，剔除帶致病基因和異常核型的胚胎，移植正常基因和核型的胚胎，從而得到健康后代。在過去的20年中，許多國家已將其視為患遺傳性疾病或殘疾高危者的既定選擇[17]。目前，該方法已用于檢測亨廷頓病(Huntington disease)、脆性X綜合征(Fragile X syndrome)、假肥大型肌營養不良癥(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD)、甲基丙二酸血癥等遺傳性疾病[18]。然而，由于基因外顯率的存在，致使同種遺傳性疾病所表現出的癥狀可能嚴重程度不同，這種情況下，是否需要行PGD便存在爭議。例如，強直性脊柱炎是一種外顯率高度可變的顯性遺傳病，其癥狀輕者表現為輕微關節炎，而重者則表現為癱瘓。對于該致病基因的檢出，進行胚胎移植抑或放棄該胚胎均涉及倫理問題。部分人通過PGD進行非醫學目的的胎兒性別檢測，導致了性別比例失衡，不利于社會穩定及發展，這些亦是需要引起重視的倫理問題[19]。除此之外，試圖通過PGD預防所有嚴重遺傳性疾病是不現實的，這涉及成本問題及檢測的不確定性。隨著輔助生殖技術的發展，雙胎及多胎妊娠的發生率明顯上升，尤以雙胎妊娠多見。對于雙胎及多胎妊娠孕婦而言，若合并高危因素，如高齡、頸項透明層厚度(Nuchal Translucency, NT)增厚、超聲提示胎兒結構異常等，則需行產前診斷予以明確。雙胎或多胎妊娠者產前診斷并發胎兒流產的風險比單胎妊娠者更高，需告知孕婦相關風險，由孕婦知情選擇是否進行產前診斷。對于行產前診斷孕婦，若產前診斷發現雙胎之一染色體異常，則需綜合考慮胎兒異常的嚴重程度、對孕婦及健康胎兒的影響、減胎術的風險及術后并發癥等，由孕婦知情選擇繼續妊娠或者選擇性減胎術。若繼續妊娠，則需告知孕婦該染色體異常的具體表現、胎兒預后，有條件者可與新生兒科及相關科室聯系制定具體治療措施等；若選擇減胎術，則需告知孕婦減胎術的風險、并發癥及后續處理措施，根據絨毛膜性選擇相應手術方式及合適手術時機，術中嚴格遵循無菌操作，盡量減少并發癥的發生。

6 其他倫理問題

其他倫理問題主要包括產前診斷所致墮胎率的增加和社會對殘疾人的歧視。這些倫理問題主要與不同種族不同文化背景相關。在一些中低收入國家，缺陷兒的出生往往被視為一種負擔，對于他們而言，由于缺乏先進的胎兒治療及新生兒治療手段，產前診斷是預防殘疾兒童出生的必要途徑。在這種情況下，墮胎率則會明顯上升。在我國，為降低出生缺陷發生率，提高出生人口素質，對于明確診斷為唐氏綜合征的胎兒，孕婦及其家屬更愿意選擇終止妊娠，而一些診斷為微缺陷綜合征的胎兒，其臨床表型可能十分輕微，但由于咨詢了非專業的醫師而導致了盲目的終止妊娠，這些均導致了墮胎率的升高。因此，產前診斷的咨詢應由專業的遺傳咨詢醫師進行，在一定程度上可降低妊娠終止率。除此之外，在產前診斷中還涉及孕婦的隱私保護問題，前來咨詢或行產前診斷孕婦的個人信息、輔助檢查報告等均應嚴格保密。因而，醫療機構應設立獨立的咨詢室及產前診斷手術室，確保孕婦及胎兒的隱私得到保護，對于診斷結果的告知，也應做好保護孕婦及胎兒隱私的工作。

總之，在產前診斷中，應堅持以服務于母胎健康為目標，嚴格掌握產前診斷適應證及操作規范。除了要遵循基本倫理原則(尊重自主權原則、有利/不傷害原則、公平公正原則)外，還應考慮孕婦個人及其家庭情況、社會背景、胎兒異常類型等一系列具體情況。在遵循倫理原則的基礎上，由臨床及檢驗等多學科組成的專業團隊合作，才能更好地進行產前診斷，更好地服務于孕婦胎兒及社會。