胰島素泵強化治療糖尿病并重癥肺部感染及對血清和肺泡灌洗液中炎癥因子的影響

劉曙艷，周雪紅，陳潔

[河南理工大學第一附屬醫院（焦作市第二人民醫院） 內分泌科一區，河南 焦作 454001]

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是1種常見的內分泌代謝性疾病，且發病率逐年升高。糖尿病患者自身免疫功能低下，若發生肺部感染，將嚴重威脅生命健康[1]。持久的高血糖會進一步造成能量代謝障礙和高炎性狀態，對機體內環境穩定產生破壞作用，使病情惡化甚至引發死亡[2]。20世紀90年代世界衛生組織（world health organization，WHO）提出強化胰島素治療方案（intensive insulin therapy，IIT），美國臨床內分泌協會和美國糖尿病協會聯合提出的新指南中說明，對糖尿病合并重癥的患者建議血糖控制在7.8～10.0 mmol/L。2013年中國2型糖尿病防治指南，說明IIT方案包括，餐時聯合基礎胰島素方案和胰島素泵強化方案。但哪1種方案更適合糖尿病合并重癥肺部感染患者研究較少，本研究通過比較胰島素泵強化治療和餐時聯合基礎胰島素治療方案的治療效果和預后，將糖尿病合并重癥肺部感染患者的血糖控制在7.8～10.0 mmol/L，并探討其對患者治療效果和預后及對炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年11月-2016年10月在河南理工大學第一附屬醫院收治的糖尿病合并重癥肺部感染患者172例，納入標準：①符合重癥肺部感染的診斷標準[3]，經臨床表現，影像學檢查及痰培養證實，住院期間常規留取痰培養標本3次；②符合WHO糖尿病的診斷標準。排除標準：①患有自身免疫性疾病；②患者凝血功能障礙；③嚴重創傷或手術患者；④伴有精神類疾病患者；⑤惡性腫瘤患者；⑥使用激素治療患者。將172例患者隨機分為對照組（n=86）和觀察組（n=86）。其中，對照組患者應用睡前甘精胰島素（來得時，法國賽諾菲安萬特制藥有限公司）聯合3餐前門冬胰島素（諾和銳，丹麥諾和諾德公司）皮下注射方案，觀察組患者應用內裝門冬胰島素（諾和銳，丹麥諾和諾德公司）的胰島素泵（美國美敦力公司）強化治療方案。全體患者均簽署知情同意書，并通過本院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 血糖控制治療對照組患者應用睡前甘精胰島素[2.00 u/（kg·d）]起始劑量，聯合3餐前門冬胰島素（0.05 u/kg）皮下注射控制血糖，再根據每日監測的血糖結果，調整胰島素的用量。觀察組患者應用短期胰島素泵強化治療，由專業的內分泌科醫生，根據患者體重，結合患者目前身體狀況和感染程度、空腹血糖及年齡等，設定基礎量，再根據晝夜節律性，分配每小時胰島素泵入劑量，餐前給予的餐時胰島素量根據餐前監測血糖結果，臨時泵入小劑量胰島素。動態血糖監測患者血糖水平，每天調整胰島素每小時用量。將兩組患者的空腹血糖目標控制在7.8～10.0 mmol/L。患者如在研究期間出現低血糖，即末梢血血糖＞3.9 mmol/L，應記錄低血糖的發生率。

1.2.2 各項指標檢測①入院第1、3及7天，清晨空腹抽取肘靜脈血3～5 ml，采用酶聯免疫吸附實驗法檢測白細胞介素6（interleukelin-6，IL-6）、白細胞介素8（interleukelin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）；②第1、3及7天，均行支氣管肺泡灌洗，術中提取灌洗液，同樣檢測其中IL-6、IL-8及TNF-α水平。

1.3 評價指標

第1、3及7天的血清和肺泡灌洗液中的IL-6、IL-8、TNF-α水平。用動態血糖監測儀監測兩組患者血糖并記錄每日空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG），并計算每天血糖的波動程度，包括標準差（S）和極差（△）。對兩組患者的低血糖發生率、血糖的達標時間、28 d病死率進行比較。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用重復測量設計的方差分析或t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，影響因素的分析用多因素Logistic回歸模型，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基本資料比較

性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、住院時間、入院時急性生理與慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）、入院時基礎血糖、動脈血二氧化碳分壓PaCO2及病原菌分布的比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不同時間段血清各炎癥因子比較

采用重復測量設計的方差分析：①不同時間的IL-6、IL-8、TNF-α均值差異有統計學意義（F=310.624、500.244和291.043，均P=0.000）；②兩組間3個指標均值差異有統計學意義（F=66.714、115.390和90.165，均P=0.000），對照組均值更高；③兩組3個指標均值變化趨勢差異有統計學意義（F=21.637、29.716和6.699，均P=0.000）。進一步采用配對t檢驗，對照組中血清IL-6、IL-8、TNF-α水平入院后第3天和第1天比較差異無統計學意義（P＞0.05）；第7天和第1天、第3天比較差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組中血清IL-6、IL-8、TNF-α水平，入院后第3天和第1天比較差異有統計學意義（P＜0.05），第7天和第1天、第3天比較差異有統計學意義（P＜0.05）；說明對照組的血清各個炎癥因子水平第3天較第1天均無改善，而在第7天降低，但是觀察組中血清各個炎癥因子水平，隨著時間的延長，呈下降趨勢。觀察組患者的IL-6、IL-8、TNF-α下降水平優于對照組（P＜0.05）。見表 2和圖 1。

表1 兩組患者一般資料的比較 （n =86）表1 兩組患者一般資料的比較 （n =86）

2.3 兩組患者不同時間段肺泡灌洗液各炎癥因子比較

采用重復測量設計的方差分析：①不同時間的IL-6、IL-8、TNF-α均值差異有統計學意義（F=620.385、533.286和535.962，均P=0.000）；②兩組間3個指標均值差異有統計學意義（F=115.291、102.365和98.171，均P=0.000），對照組均值更高；③兩組3個指標的均值均值變化趨勢有差異（F=36.602、39.068和28.359，均P=0.000）。進一步采用配對t檢驗，對照組肺泡灌洗液中IL-6、IL-8、TNF-α水平入院后第3天和第1天比較差異無統計學意義（P＞0.05），第7天和第1天、第3天比較差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組肺泡灌洗液中IL-6、IL-8、TNF-α水平，入

院后第3天與第1天比較差異有統計學意義（P＜0.05），第7天和第1天、第3天比較差異有統計學意義（P＜0.05）；說明對照組的肺泡灌洗液各個炎癥因子水平第3天較第1天均無改善，而在第7天時降低，但是觀察組中肺泡灌洗液各個炎癥因子水平，隨著時間的延長，呈下降趨勢。觀察組患者的IL-6、IL-8、TNF-α下降水平優于對照組（P＜0.05）。見表3和圖2。

表2 兩組患者不同時間段血清各炎癥因子的比較 （n =86，±s）

表2 兩組患者不同時間段血清各炎癥因子的比較 （n =86，±s）

注：1）與第1天比較，P ＜0.05；2）與第3天比較，P ＜0.05；3）與對照組比較，P ＜0.05

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圖1 兩組患者不同時間段血清各炎癥因子的變化趨勢

2.4 院后應用動態血糖監測儀

每天記錄血糖的變化，記錄血糖達標時間觀察組（3.45±1.32）d，比對照組（5.67±1.55）d的時間短（t=-10.122，P=0.000）；同時觀察組有6例（7.0%）患者發生低血糖，對照組7例（8.1%）患者發生低血糖，兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.083，P=0.073）；觀察組28 d內死亡10例（病死率11.6%），對照組死亡21例，（病死率24.42%），觀察組低于對照組（χ2=4.761，P=0.029）；兩組患者血糖波動指標比較，可見兩組的S和△在應用胰島素治療比較差異無統計學意義，當空腹血糖達標后，觀察組患者的S和△均低于對照組（t=-4.391和 -4.158，均P=0.000）。見表 4。

表3 患者不同時間段肺泡灌洗液各炎癥因子的比較 （n =86，±s）

表3 患者不同時間段肺泡灌洗液各炎癥因子的比較 （n =86，±s）

注：1）與第1天比較，P ＜0.05；2）與第3天比較，P ＜0.05；3）與對照組比較，P ＜0.05

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2.5 不同患者各指標比較

死亡患者入院時APACHE Ⅱ評分、血糖達標時間、第3、7天FPG水平、血糖波動指標差異有統計學意義（P＜0.05）；第1天FPG水平和低血糖發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

圖2 組患者不同時間段肺泡灌洗液各炎癥因子的變化趨勢

表4 兩組患者血糖波動指標比較 （n =86，±s）

表4 兩組患者血糖波動指標比較 （n =86，±s）

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表5 不同結局患者各項指標比較

2.6 對影響患者死亡因素進行Logistic回歸分析

以死亡為因變量（死亡=1，存活=0），以表5兩組有差異的指標：入院時APACHE Ⅱ評分、血糖達標時間、第7天△、第7天S和入院第7天FPG水平為自變量，自變量全部為連續型的計量資料納入回歸模型。結果顯示，血糖達標時間、第7天△、入院第7天FPG水平的回歸結果（P＞0.05），說明這3個指標無獨立作用，而入院時APACHE Ⅱ評分（P=0.003）和血糖變異指標S（P=0.007）納入到回歸方程，且這兩個因素其O^R值均＞1，代表其為危險l因素；95%CI的下限都＞1，說明2個因素為患者死亡的危險因素。見表6。

表6 患者死亡影響因素Logistic回歸分析

3 討論

糖尿病可引起代謝紊亂、體質長久消耗使免疫功能減退，容易合并各種感染[4]。糖尿病并發肺部感染的發生率較高，一旦出現重癥肺部感染，糖尿病患者的死亡率將會升高。重癥肺部感染中，在病情進展中，炎癥因子所介導的炎癥反應起著重要的作用[5]。據統計，IL-6在急性肺損傷和高危患者的血清及肺泡灌洗液中含量十分高[6]。IL-6在炎癥反應中的作用主要體現在其對機體多種細胞產生促炎影響和促進釋放急性反應蛋白[7]。IL-8是趨化因子家族中的1種蛋白質，可以使白細胞的游走存活，過氧化物因此被嗜中性粒細胞促進形成，繼而相關因子由溶酶體釋放出來，導致嗜中性粒細胞被活化以及趨化[8]，引起IL-8的進一步分泌，增強炎癥反應，導致氣道慢性炎癥和持續損傷。而肺部感染時，TNF-α的產生增多是由巨噬細胞激活引起，可促進炎癥細胞游走、黏附和浸潤，從而引起肺損傷，所以在肺部感染時，TNF-α水平不同程度的增高[9]。

糖尿病合并重癥感染時，血糖的波動會影響抗感染的效果。而且血糖波動性越大，越能促進糖尿病相關慢性并發癥的發生和發展。在本研究中，胰島素泵強化組（觀察組）患者的血糖波動性低于對照組患者，在死亡因素Logistic回歸分析中，得到血糖變異指標是死亡的危險因素，說明血糖波動較大的糖尿病合并重癥肺部感染患者死亡率較高。

在強化治療的選擇上，根據2013年的中國糖尿病防治指南，筆者選擇應用專業的美敦力胰島素泵進行強化治療和甘精胰島素聯合3餐前短效胰島素最為對照方案進行比較。甘精胰島素是1種目前臨床常用的長效胰島素類似物，皮下注射后理論上可維持＞24 h，血藥濃度相對平穩，無峰值現象[10]。但是應用胰島素泵控制血糖能夠根據人體的晝夜節律性設定每小時不同的胰島素劑量，模擬人胰島分泌的狀態，能夠隨時調整，若測得血糖增高時可臨時補充小量胰島素降低瞬時血糖，佩戴方便，不用每次皮下注射，減少患者痛苦的同時避免多次皮下注射的感染、出血風險。從本研究中可以看到，胰島素泵強化治療血糖的達標時間短于對照組血糖達標時間。

綜上所述，胰島素泵強化治療可改善糖尿病合并重癥肺部感染患者的病情，降低血清和局部炎癥因子水平，縮短血糖達標時間，減少血糖的波動，從而降低病死率。但本研究受樣本量及時間限制，需對血糖控制時間進一步深入探討研究，以獲得最佳治療方法。

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