早產兒初乳口腔免疫治療的研究進展

孫銘第，梁伍今*

（長春中醫藥大學，吉林 長春 130117）

初乳含有豐富的營養物質以及免疫保護因子，在諸多方面發揮著免疫調節等作用。早產兒各器官功能發育不成熟及吞咽吸吮功能不協調，不能早期經口喂養，導致缺失或降低初乳的營養及免疫保護作用。而初乳口腔免疫治療可以使初乳通過口腔黏膜的吸收，刺激口咽淋巴組織系統，為早期不能經口進食的早產兒提供同樣的營養及免疫保護作用。本文就初乳口腔免疫治療的概念、作用機制、安全性與可行性、操作方法、作用效果等幾方面進行探討。

1 初乳口腔免疫治療的概念

初乳口腔免疫治療的概念是2009年Paula Meier研究小組首先提出[1]，即在生后48 h內開始使用無菌注射器或棉簽將少量初乳滴注或涂抹在早產兒口腔黏膜的過程[2]，每2～4 h進行一次，適用于早產兒，尤其是極低或超低出生體重兒早期不能經口喂養的早產兒。

2 初乳口腔免疫治療的作用機制

具體作用機制尚不完全清楚，但學者們普遍認為以下三種作用機制：

2.1 細胞因子與口咽淋巴組織的相互作用

初乳含有豐富的細胞因子，即使很少量的初乳與新生兒口腔黏膜接觸，可以刺激口咽淋巴組織的上皮細胞或淋巴細胞，合成并分泌免疫活性物質，這對早產兒的整體免疫功能形成十分重要[3]。

2.2 口腔黏膜直接吸收保護性生物因子

初乳內含有大量的保護性免疫因子,包括sIgA、生長因子、乳鐵蛋白、寡聚糖等物質，其中最重要的就是乳鐵蛋白和寡聚糖。

2.2.1 乳鐵蛋白的保護作用

乳鐵蛋白具有廣譜抗菌、促進生長發育、調節免疫等強大的生物功能，還可以調節腸道菌群、促進腸上皮細胞增殖和成熟、減少損傷腸黏膜的促炎性介質。此外，可以降低呼吸系統感染及腹瀉的發生率，減少新生兒壞死性小腸結腸炎與晚發型敗血癥的發生。

2.2.2 寡聚糖的保護作用

寡聚糖具有抗炎作用和免疫調節功能，對某些病毒和寄生蟲可以起到黏附抑制作用。可通過調節細胞增殖的方式直接或間接影響腸道發育、阻斷病原體的附著，維持腸上皮屏障，預防新生兒壞死性小腸結腸炎的發生。

2.2.3 其他免疫因子的保護作用

母乳中含有很多免疫活性因子，如IL-6可以刺激口咽淋巴系統內的免疫細胞，并且具有免疫調節功能。sIgA可直接抑制病原體附著在消化道和呼吸道，降低敗血癥的發生率。

2.3 初乳口腔免疫治療過程中新生兒的吞咽動作

在涂抹或滴注初乳的過程中，可刺激新生兒產生吞咽動作，少量的免疫因子通過吞咽動作會直接到達腸道中，從而直接激活腸道淋巴組織。初乳中細胞因子可在腸道內保持穩定的狀態，不會出現蛋白水解[1]。

3 初乳口腔免疫治療的安全性與可行性

Rodriguez等[4]學者于2010年首次進行安全性的研究。在操作過程中發現所有的患兒血氧飽和度不但維持穩定且出現輕微上升，并沒有出現呼吸暫停、心動過緩、血壓下降或其他不良反應，且在操作過程中所有的患兒都出現吸吮動作。季福婷[5]等共進行77例可行性與安全性研究，其中共計7例9次在操作過程中出現呼吸暫停，給予刺激足底后血氧飽和度恢復穩定。干預過程中患兒沒有出現明顯的窒息、心率增快（＞200次/min）或其他不良反應。

4 初乳口腔免疫治療的操作方法

4.1 初乳的收集與保存

初乳選擇應該是新鮮的生母的初乳，在生后盡快開始收集，若是冷藏的初乳，應考慮母乳中的活性成分的丟失，保存時間不超過48 h[6]。

4.2 初乳口腔免疫治療的給予方式

初乳口腔免疫治療的給予方式有兩種：①使用無菌棉簽涂抹。用無菌棉簽蘸取少量初乳涂擦患兒口腔內兩側頰黏膜、舌、牙齦等部位。②使用無菌注射器進行口腔滴注。因需要的治療劑量較少，通常選擇規格為1 mL注射器，去掉針頭，將注射器伸入到患兒口腔內部，尖端指向一側頰黏膜，緩慢滴注（約為0.1 mL），在滴注的同時監測患兒生命體征，保證患兒安全。用同樣的操作方法將剩下的初乳滴注在對側的頰黏膜上。

實施工具既可選擇無菌注射器也可選擇無菌棉簽，但由于棉簽可吸收一部分初乳，導致治療劑量降低，且因材質問題，有可能在涂抹過程中出現折斷現象，出現安全隱患，所以更推薦使用無菌注射器來完成此項操作。若初乳的量不足時（＜0.2 mL）可以用少量無菌水來稀釋[3]，并且在進行初乳口腔涂抹或滴注前要注意先吸凈口腔內淤積的分泌物[7]。

4.3 初乳口腔免疫治療的劑量、頻率及時間

Rodriguez等[4]學者選擇在生后48 h開始，0.2 ml/次，每2 h/次，持續48 h。Seigel等[8]則為每4 h/次，持續5天。而Juyoung Lee[9]選擇在生后48-96小時開始，0.2ml/次，每3 h/次，持續5天。Rodriguez[10]在2015年的研究中選擇每2 h/次，持續48 h后變成每3 h/次，直到矯正胎齡32周。McCallie KR[11]選擇在生后7天內，6小時/次，給予0.5～1 mL初乳進行口腔免疫治療。由此可見大多數學者都在生后盡早開始，治療量多數為0.2 ml/次，持續時間和間隔頻率沒有統一標準。

目前為止，盡管關于口腔免疫治療的起始時間、實施工具的選擇、治療頻率及持續時間都不盡相同，但基本達成共識是：在生后48 h之內盡早干預。

5 初乳口腔免疫治療對早產兒的效果影響

5.1 縮短開始喂養與達到全胃腸營養的時間

Rodriguez等[12]在2011年研究發現接受過初乳治療患兒與對照組相比，到達全胃腸營養150 mL.kg-1.d-1的時間早10天；Seigel等[8]研究發現開始喂養的時間由6天縮短為4天；季福婷[7]發現發生胃潴留的次數與量在生后第10天、第11天、第13天差異均有統計學意義（P＜0.05），達到全胃腸營養的時間明顯短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），且發生喂養中斷次數明顯減；McCallie KR[11]發現治療組達到120 mL.kg-1.d-1及160 mL.kg-1.d-1的時間具有統計學差異，明顯縮短喂養進程時間。

5.2 減少新生兒壞死性小腸結腸炎發生率

McCallie KR[11]發現干預后的極低出生體重兒NEC的發生率明顯下降,而超低出生體重兒下降率為27%。然而也有的學者發現[8]雖然在NEC的發生率上比較，差異無統計學意義（P＞0.05）,但是試驗結果比較，差異有統計學意義。接受初乳后的患兒NEC的發生率由7%下降到了4%，死亡率由20%下降到了15%，并且開始喂養時間與達到全胃腸營養時間均有所提前。

5.3 降低新生兒敗血癥的發生率

Juyoung Lee[9]發現初乳組臨床敗血癥的發生率顯著低于對照組，并且使用抗生素的持續時間也較對照組短，但血培養陽性檢測率比較，差異無統計學意義（P=0.56）；McCallie KR[11]研究發現極低出生體重兒晚期敗血癥的發生率前后對比明顯下降。

5.4 提高機體保護性抗體水平

Juyoung Lee[9]發現，初乳組在生后1周尿樣本SIgA的含量明顯高于對照組，生后2周時的對比差異更為明顯，尿中乳鐵蛋白水平在生后一周時增加。在唾液樣本中，初乳組SIgA也有明顯升高。表皮生長因子含量在生后1周時初乳組上升明顯，但與對照組一樣，在生后2周時下降。

3 結 論

早產兒初乳喂養率較低，缺乏母乳中免疫因子的保護作用。初乳口腔免疫治療在很大程度上能彌補這一缺憾。無論是從營養方面還是從推進喂養進程、預防感染等方面具有積極作用，但在治療的起始時間、治療頻次及治療的持續時間沒有形成統一的標準。我國開展初乳口咽管理的研究較少，缺乏本土化的試驗證明，很多結果尚需要實踐檢驗。

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