資生湯加減治療慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生的臨床研究

吳秀霞+李鮮+黨中勤+羅文昭+趙長普+于鯤

[摘要] 觀察資生湯加減治療慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生的療效及安全性。將147例符合條件的患者隨機分為中藥組、西藥組和聯合組，各49例。分別給予資生湯加減，法莫替丁和資生湯加減聯合法莫替丁治療，療程均為30 d。觀察各組患者治療前后中醫癥狀、胃黏膜病理積分和幽門螺桿菌轉陰率；檢測血清胃蛋白酶原I（PGI），胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ），胃泌素-17（GAS-17）和內皮素-1（ET-1）的變化；比較有效率和安全性指標。結果聯合組總有效率高于中藥組和西藥組（P<0.05）；聯合組和中藥組中醫癥狀積分較西藥組改善更為明顯（P<0.05）；聯合組胃黏膜病理積分，幽門螺桿菌轉陰率和血清指標改善優于中藥組和西藥組（P<0.05）。不良反應和心肝腎功能異常發生率比較，中藥組（2例，4.8%）<聯合組（7例，15.2%）<西藥組（20例，41.3%）（P<0.05）。血、尿常規異常發生率比較，中藥組（7例，16.7%）<聯合組（14例，30.4%）<西藥組（24例，52.2%）（P<0.05）。結果表明資生湯加減治療慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生的總有效率與西藥法莫替丁無明顯差異，說明其具有有效性，且安全性評價優于法莫替丁；資生湯加減聯合法莫替丁治療慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生具有協同增效的作用，在一定程度上可以逆轉胃黏膜的病理改變，療效優于單用資生湯加減和法莫替丁。

[關鍵詞] 資生湯加減； 慢性萎縮性胃炎； 腸上皮化生； 法莫替丁； 臨床研究

[Abstract] To explore the therapeutic effect and security of Zisheng decoction recipein treatment of the chronic atrophic gastritis （CAG） with intestinal metaplasia（IM）. A total of 147 eligible cases were randomly divided into the traditional Chinese medicine group， Western medicine group and the combined group，47 cases in each group. Zisheng decoction recipe， famotidine， as well as Zisheng decoction recipe + famotidine were respectively given in the above three groups， with a treatment course of 30 d. The symptoms of traditional Chinese medicine， pathological score of gastric mucosa and the negative rate of Helicobacter pylori before and after treatment were observed in each group.The changes in pepsinogen Ⅰ （PGⅠ）， pepsinogen Ⅱ （PGⅡ）， gastrin-17 （GAS-17） and endothelin-1 （ET-1）were also detected to compare the efficient and safety indexes in the three groups. The combined group was better than the traditional Chinese medicine groupand the Western medicine group in total effective rate （P<0.05）， pathological score of gastric mucosa and the negative rate of Helicobacter pylori， and serum indexes improvement （P<0.05）. The improvement in TCM symptom score was more obvious in traditional Chinese medicine group and combined group than the Western medicine group （P<0.05）. In the comparison ofincidence of complications，heart， liver and renal dysfunction， the traditional Chinese medicine group （2 case，4.8%）< the combined group （7 case，15.2%）

[Key words] Zisheng decoction recipe； chronic atrophic gastritis； intestinal metaplasia； famotidine； clinical therapy

慢性萎縮性胃炎 （chronic atrophic gastritis，CAG） 伴腸上皮化生（intestinal metaplasia，IM）指胃黏膜上皮組織受損導致固有腺體萎縮，黏膜變薄，黏膜肌層增厚，同時伴有胃黏膜上皮組織轉化為含有帕內特細胞或杯狀細胞的腸型黏膜的一種常見的消化系統病變[1]。其被世界衛生組織視為癌前病變指征，癌變率高達 9%～10%[2]。Correa P[3]提出 “正常胃黏膜-淺表性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-不典型增生-胃癌”。因此，早期治療對病情的減輕、逆轉和防止癌變具有重要意義。西醫主要采用胃黏膜保護劑、胃動力促進藥、抗酸類藥及復方制劑 B 族維生素等對癥治療[4]。不良反應較大，且不能達到滿意的臨床療效。近年來中醫藥在治療CAG伴IM取得了一定的進展，被愈來愈多的學者重視。為了探求一種安全、有效的治療CAG伴IM的方法，阻斷和逆轉其癌前病變，李鮮教授在對古方深入研究的基礎上結合多年的臨床實踐，依據CAG伴IM的病機特點以資生湯加減進行治療，取得滿意的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月—2016年12月河南省中醫院肝膽脾胃科147例CAG伴IM門診患者，按隨機數字表法分為中藥組、西藥組和聯合組，各49例。各組一般資料比較，差異無統計學意義，見表1。

1.2 納入標準

符合《中國慢性胃炎共識意見》[5]、《慢性胃炎的內鏡分型分級標準及治療的試行意見》[6]和《慢性萎縮性胃炎中醫診療共識意見》[7]中CAG伴IM的診斷標準；患者年齡18～70歲；自愿簽訂知情同意書。

1.3 排除、脫落及剔除標準

病理組織檢查有癌變或可疑癌變患者；合并重度異型增生、消化道潰瘍患者；合并嚴重心、肝、腎及代謝性系統疾病患者；妊娠、準備妊娠及哺乳期患者；依從性差、對藥物不耐受、數據不全等影響療效或安全性指標判定者。

1.4 診斷標準

西醫診斷標準參照《中國慢性胃炎共識意見》[5]、《慢性胃炎的內鏡分型分級標準及治療的試行意見》[6]和《慢性萎縮性胃炎中醫診療共識意見》[7]制定的CAG伴IM的診斷標準：①胃鏡診斷：黏膜組織赤白相間、赤少白多，黏膜明顯皺襞變平或消失，黏膜組織血管顯露，黏膜呈微型顆粒狀或結節樣；②病理診斷：病理活檢表現為固有腺體萎縮伴腸上皮組織化生。中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中“痞滿”的診斷：上腹近心窩處堵塞悶，胃脘疼痛、脹滿，噯氣泛酸，胃中嘈雜，飲食減少，失眠，食后臨床主要加重，有反復發作史。

1.5 治療方法

治療期間戒酒煙，禁食辛辣刺激油膩食物，保持生活規律。以下各組均連續治療30 d。

1.5.1 西藥組 給予法莫替丁片（青島首和金海制藥有限公司，規格20 mg，國藥準字H10920078）治療，40 mg/次，1次/日，睡前口服。

1.5.2 中藥組 給予資生湯加減（山藥30 g，白術20 g，蒼術10 g，黃連15 g，雞內金15 g，石斛10 g，陳皮8 g，牛蒡子8 g）。①胃脘疼痛明顯患者：加郁金10 g，白術增加至30 g；②胃脘脹滿明顯患者：加木香15 g，陳皮增加至20 g；③噯氣泛酸明顯患者：加烏賊骨15 g，旋覆花10 g；④失眠患者：加合歡皮10 g，酸棗仁10 g；⑤腹脹納呆患者：加厚樸 8 g，蒼術增加至20 g；⑥腸上皮化生重度患者：加白花蛇舌草15 g，半枝蓮10 g。以上藥物經河南省中醫院制劑室采用YY-W3+1型微壓三缸全自動煎藥包裝一體機（濟南永延機械有限公司）水煎、濃縮、灌裝成150 mL/袋，每日2次，餐后口服。

1.5.3 聯合組 同時給予資生湯加減和法莫替丁片。資生湯加減用法用量與中藥組相同，法莫替丁片用法用量與西藥組相同。Hp感染給予雷貝拉唑鈉+克拉霉素+阿莫西林治療[8]。

1.6 觀察指標

1.6.1 胃黏膜病理積分和幽門螺桿菌（Hp）檢查[9-10] 各組患者治療前后行胃鏡及病理組織檢查，活檢部位為胃竇大、小彎側，胃角和胃下小彎，按臨床癥狀無、輕、中、重分別計為 0，1，2，3 分。Hp感染采用 14 C 呼氣試驗檢測。

1.6.2 中醫癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]，觀察治療前后各組患者中醫癥狀積分。主要癥狀包括胃脘疼痛、胃脘脹滿、噯氣泛酸、胃中嘈雜、飲食減少、食后脘悶、失眠。按臨床癥狀分為無、輕、中、重，分別計 0，1，2，3 分。次要癥狀包括疲乏、小便頻數、大便溏泄、燒心、焦慮等，不納入計分。

1.6.3 實驗室指標 PG I，PGⅡ采用酶聯免疫吸附法，GAS-17，ET-1采用放射免疫法。

1.6.4 安全性指標 檢測血、尿常規，監測肝、腎功能、心電圖，記錄不良反應的發生。

1.7 療效判定

參照《中醫病證診斷療效標準》[12]。治愈：病理組織學檢查胃黏膜萎縮和腸上皮化生基本消失，療效指數（胃脘疼痛、脹滿、噯氣、胃中嘈雜、飲食減少、食后脘悶、失眠改善）≥85%；顯效：病理組織學檢查胃黏膜萎縮和腸上皮化生明顯好轉，療效指數45%～85%；有效：病理組織學檢查胃黏膜萎縮和腸上皮化生有所好轉，療效指數20%～45%；無效：病理組織學檢查胃黏膜萎縮和腸上皮化生無明顯改善或加重，療效指數<20%。療效指數= （治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。endprint

1.8 統計分析

本研究采用：①全分析數據集（full analysis set，FAS），包括隨機入組、至少服用過1 次試驗藥物、并在治療后至少有1 次主要指標觀察值的全部受試者；②符合方案數據集（per-protocol set，PPS），包括符合試驗方案、依從性好、基線變量沒有缺失、試驗期間未使用禁止藥物、主要變量可以測定、未對試驗方案有大的違反的全部受試者；③安全性數據集（safety set，SS），包括至少服用 1 次試驗藥物，并具有服藥后安全性評價數據的受試者。

采用 SPSS 16.0 統計分析軟件進行數據處理。計量資料以±s表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，兩組組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組組間比較采用單因素方差分析；計數資料采用非參數χ2檢驗及秩和檢驗分析。 P<0.05 表示差異具有統計學意義。由于FAS和PPS分析的結果相一致，文中僅列出FAS分析的結果。

2 結果

2.1 病例完成情況

本研究入組147例患者，每組各49例。入組FAS集135例（中藥組47例，西藥組42例，聯合組46例）；入組PPS集131例（中藥組45例，西藥組41例，聯合組45例）；入組SS集135例（中藥組47例，西藥組42例，聯合組46例）。研究期間共脫落或剔除16例（中藥組4例，西藥組8例，聯合組4例），各組試驗完成情況無明顯差異。

2.2 各組臨床療效比較

聯合組總有效率高于西藥組和中藥組（P<0.05）；中藥組與西藥組比較，無明顯差異，見表2。

2.3 各組中醫癥狀積分比較

聯合組和中藥組治療后中醫癥狀（胃脘疼痛、胃脘脹滿、噯氣泛酸、胃中嘈雜、飲食減少、食后脘悶、失眠）積分明顯下降（P<0.05），且優于西藥組（P<0.05）。西藥組治療后胃脘脹滿、食后脘悶改善明顯（P<0.05），其他癥狀無明顯變化，見表3。

2.4 各組胃黏膜病理改變及積分比較

治療后各組CAG，IM改變及病理積分均有明顯改善（P<0.05）。與西藥組治療后比較，聯合藥組各指標改善更為明顯（P<0.05）；與中藥組治療后比較，聯合組各指標改善更為明顯（P<0.05）；中藥組與西藥組治療后比較，各指標改善無明顯差異，見表4。

2.5 各組血清PG I，PGⅡ，GAS-17，ET-1比較

治療前各組血清PGⅠ，PGⅡ，GAS-17，ET-1無明顯差異。治療后聯合組各指標均明顯改善，且改善程度優于中藥組和西藥組；與西藥組比較，中藥組PGⅠ，GAS-17，ET-1指標有明顯改善（P<0.05）； PGⅡ指標有所改善，但無統計學意義，見表5。

2.6 各組Hp 感染情況比較

聯合組治療后患者Hp 陽性轉為陰性率為47.8%，優于西藥組（19.1%）和中藥組（16.7%）（P<0.05）。

2.7 安全性評價

各組患者不良反應（腹瀉便秘、惡心嘔吐、頭痛乏力、皮疹）和心肝腎功能異常發生率比較，中藥組（4.8%）<聯合組（15.2%）<西藥組（41.3%）（P<0.05），見表6。各組患者血常規，白細胞計數（WBC）、紅細胞計數（RBC）、血小板計數（PLT）、中性粒細胞計數（NEUT）、平均紅細胞血紅蛋白含量（MCH）和尿常規：尿白細胞（U-LEU）、尿膽紅素（U-BiL）、尿酮體（U-Ket）、尿酸堿度（U-pH）、尿比重（SG）異常發生率比較，中藥組（16.7%）<聯合組（30.4%）<西藥組（52.2%）（P<0.05），見表7。

3 討論

CAG伴IM屬于中醫學“胃脘痛”、 “痞滿”和“嘈雜”等范疇。中醫認為其發病多與長期飲食不節、情緒失調、吸煙、酗酒和起居不時等因素有關[13]。其病位在胃，牽連至脾，脾胃氣虛，胃失所降、脾失所升，運化失司，病程日久成瘀，導致“病態的凝滯、攣縮、阻滯經絡、致氣血凝澀不通”，因滯致虛，因虛夾邪，蘊久化熱成毒，以致形成CAG和IM[14-15]。故治應以醒脾和胃，活血祛瘀，解毒化濁。

資生湯出自張錫純的《醫學衷中參西錄》，原方由山藥、玄參、白術、雞內金、牛蒡子組成，具有補脾健胃的功效。用于治療勞瘵羸弱已甚，飲食減少。《本草崇原》：“凡欲補脾，則用白術；凡欲運脾，則用蒼術；欲補運相兼，則相兼而用。”方中白術補脾胃氣，脾氣升則健，胃氣降則和。加蒼術助脾之運化，另加砂仁芳香醒脾，以行胸腹滯氣，氣行則血行，血行則瘀自消。加黃連味苦性寒，入脾胃經，苦降以泄其濁陰，配伍辛散之品牛蒡子，解毒化濁，兩者合用辛開苦降，行氣而瘀血自除，新血得生，熱毒清而陰液復。現代藥理作用表明黃連具有抑制胃酸分泌，降低胃蛋白酶活性，增強機體免疫的功能，促進胃黏膜修復，防止致癌作用[4]。去玄參加石斛甘涼濡潤，益胃生津，促進胃液分泌，激活胃腺體，助胃黏膜腺體的修復與再生；方中山藥用量倍于雞內金，消補兼施，以補為主，寓消于補之中，以達到“補中寓瀉，瀉中寓補，補虛而不戀邪，瀉實而不傷正”。補諸藥共用具有補脾益氣、活血通絡、化瘀去濁的功效。可抑制胃酸分泌，改善脾胃組織微循環，增加組織營養，保護胃黏膜細胞，促進萎縮的胃黏膜修復與再生。

本研究采用資生湯加減聯合法莫替丁治療CAG伴IM總有效率優于單用資生湯加減和法莫替丁，且優于文獻報道[16]；資生湯加減與法莫替丁比較無明顯差異。治療后聯合組的中醫癥狀、胃黏膜病理積分較單用中藥資生湯加減和西藥法莫替丁改善更為明顯，且優于文獻報道[17]。其起效機制可能與改善胃脘組織血液循環，促進胃液分泌，增加吞噬細胞活力，降低毛細血管通透性，減輕胃黏膜表皮炎癥作用有關。治療后聯合組的PGⅠ，PGⅡ，GAS-17和ET-1較單用資生湯加減和法莫替丁改善更為明顯，提示其可能具有改善局部微循環，恢復胃黏膜的屏障功能，促進炎癥吸收，阻礙炎癥因子滲出，加快胃排空速度，改善腺體萎縮，促進黏膜再生的作用。不良反應和心肝腎功能異常發生率比較：中藥組<聯合組<西藥組；血、尿常規異常發生率比較：中藥組<聯合組<西藥組，表明資生湯加減安全性良好，且可能有降低法莫替丁毒副作用的功效。endprint

綜上所述，資生湯加減治療CAG伴IM與西藥法莫替丁療效無明顯差異，說明其具有效性，且安全性評價優于法莫替丁。資生湯加減聯合法莫替丁治療CAG伴IM療效優于單用中藥資生湯加減和法莫替丁，且可降低法莫替丁的不良反應。資生湯加減治療CAG伴IM安全有效，可單獨使用，也可和法莫替丁聯合應用，具有協同增效的作用。

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[責任編輯 張燕]endprint