溶媒對注射劑的影響因素及常見肝病藥品的溶媒選擇分析

郝穎

注射劑為藥物重要劑型之一, 在臨床疾病治療中所起作用顯著, 而靜脈滴注為注射劑常用給藥途徑, 易促進藥效最大程度發揮, 并可對療效所需的較為恒定的濃度持續維持,能迅速對機體所喪失的血液或液體進行補充等諸多優點。但若對注射劑靜脈滴注時選用的溶媒不當, 則極易引發不良反應, 嚴重者甚至可威脅到患者生命［1,2］。故分析溶媒對注射劑造成影響的因素可為臨床合理用藥提供有力參考依據。另外, 本文還就常用肝病治療藥物在靜脈滴注時的溶媒選擇情況做了簡單統計, 現綜述如下。

1 溶媒對注射劑使用影響因素概括

1.1 溶媒用量對增溶劑濃度的影響 臨床在應用水溶性差的藥物時, 如依托泊苷、地西泮, 需取增溶劑聚乙二醇、乙醇等加用。地西泮注射液每毫升含苯甲醇1.5%、丙二醇40%、水適量、乙醇10%。藥物被稀釋后, 會有沉淀生成。如將2 ml地西泮加入20 ml溶媒中稀釋, 經肉眼可將顆粒檢出；加入30 ml溶媒稀釋, 可呈渾濁樣變化；將40 ml地西泮加入800 ml溶媒稀釋時, 24 h后, 混合液仍呈澄明顯示。

1.2 溶媒引發注射劑pH值變化因素 溶媒的種類相對多元, 臨床最為常用的有葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液等。就葡萄糖注射液而言, 我國藥典規定, 其pH值范圍為3.2～5.5,制藥企業在生產時, 通常控制在4左右；而就0.9%氯化鈉注射液而言, 藥典規定pH范圍為4.5～7.0, 制藥企業在生產時,通常控制在6左右。選擇的藥品溶媒合適于否可直接影響藥效, 進而對患者機體產生影響, 特別是靜脈注射時更需依據藥品所具有的理化性質, 對恰當的溶媒進行選擇［3,4］。

1.2.1 pH值對藥物穩定性影響 溶媒自身的酸堿性可對溶液的穩定性產生程度不等的影響, 在酸性環境下, 堿性藥物易出現混濁和沉淀現象。如奧美拉唑鈉, 其為較常用且典型的質子泵抑制劑, pH值的高低是主要對穩定性造成影響的因素。其在堿性條件下應用時, 呈較為穩定顯示, 而在酸性條件下應用時, 有較高變色幾率, 呈不穩定顯示。而臨床常用的溶媒以偏酸性為主, 故配伍后常有不穩定的情況出現, 若放置的時間較長, 還易有褐色顆粒樣物質生成, 造成藥物資源的浪費。同時, 相較呈酸性特征的5%葡萄糖注射液, pH值居更高水平的0.9%氯化鈉注射液作為溶媒應用時奧美拉唑鈉更為穩定。另外, 若稀釋溶媒為250 ml或500 ml的大輸液, 其中, 葡萄糖大輸液具較強酸性, 若用500 ml對藥液進行稀釋, 稀釋液酸性仍較強, 且在靜脈滴注時, 隨給藥時間延長, 藥物結構也易出現程度不等的變化,有變色的情況出現, 或逐漸聚合, 誘導沉淀物形成［5,6］。故在對奧美拉唑鈉配置時用0.9%氯化鈉注射液100 ml, 且現配現用, 效果更為理想。

1.2.2 pH對藥物降解影響 臨床在應用抗生素時, 需正確選擇溶媒, 若溶媒選用不當, 極易引發藥物水解或降效, 進而增加藥物不良反應幾率和加大耐藥菌株的生成, 并且使最佳的治療時機延誤, 加重患者身心負擔。如臨床常用抗生素青霉素鈉, 其 pH為6.0～7.0, 近中性, 在中性溶液中, 呈較穩定顯示, 而在堿性或酸性溶液中, 分解速度均可增快。在37℃條件下, 不適合與10%葡萄糖進行配伍靜脈滴注；在約25℃條件下, 與pH值＜4的10%、5%葡萄糖注射液配伍時, 藥液放置時間不可＞24 h；但與pH4～7的復方氯化鈉、氯化鈉配伍時, 藥物放置時間可＞8 h。故青霉素配伍應用時, 宜現配現用, 不過放置過久, 靜脈滴注時, pH值接近中性的生理鹽水更適合。另外, 還需應用快速、高濃度、間歇滴注方法, 以使青霉素所具有的抗菌效果最大程度發揮［7］。

1.2.3 pH值對氧化還原反應的影響 如抗壞血酸, 其穩定pH為6.0, 屬含5元內酯環的一種烯二酸, 去氧抗壞血酸和抗壞血酸呈平衡狀, 若pH出現增高樣變化, 去氧抗壞血酸中分布的內酯環則發生堿催化水解反應, 誘導2, 3二酮基古羅酸生成, 其鈉鹽呈黃色表現, 受進一步氧化的影響, 可有草酸和2, 3, 4三羥丁酸產生, 金屬離子可對其反應過程產生催化作用。

1.2.4 pH值對藥液吸收和給藥途徑造成的影響 臨床在對非離子型藥液應用時, 吸收效果理想, 如磺胺類藥物一般取NaHCO3溶液聯用, 以使藥液pH值升高, 促成非離子型性狀的磺胺向離子型轉變, 誘導腎小管吸收減少, 排泄增加。另外,pH值還可對給藥的途徑產生影響, 當藥物pH值與機體血漿pH值存在較大差異時, 大于血液自身所具有的緩沖能力, 可使血管內膜受到損傷, 且產生程度不等的刺激作用, 使患者出現不適；嚴重者可誘導靜脈炎的發生。

1.3 引發鹽析樣反應 將強電解質溶液加入弱水有機離子溶液和非電解質溶液中時, 如Ca2+、Na+等, 可顯著降低藥物的水溶性, 誘導沉淀生成。如香丹注射液, 依據說明書顯示,在靜脈滴注時, 一次使用劑量為10～20 ml, 用250～500 ml的5%～10%葡萄糖注射液稀釋應用。香丹注射液藥物成分中含有大分子物質, 如丹參酮等, 加入氯化鈉等電解質溶液使用時, 有較高鹽析幾率, 使不溶性微粒增加, 故氯化鈉注射液不適合做為香丹注射液的溶媒。

1.4 溶媒對藥物滲透壓所造成的影響 胸腺五肽肌內注射給藥, 使用劑量為10 mg/次, 患者在應用滅菌注射用水完成注射時有劇烈痛感；而溶媒改為生理鹽水, 則疼痛感顯著減輕。分析原因, 是0.9%氯化鈉pH值呈中性, 屬等滲溶液,與局部組織間滲透壓一致, 可保持局部組織細胞內外環境相對穩定, 故顯著減輕了疼痛反應。

2 治療肝病常用藥物溶媒概括

對肝病治療藥物進行收集, 將常用注射劑與可選擇的溶媒進行歸類整理, 具體見表1。

表1 肝病常用靜脈滴注藥物溶媒概括

3 小結

為保障臨床用藥安全, 需加大檢查力度, 當有漏氣、異物、變色等情況發生時, 則不可再應用。更需對藥品說明書充分掌握, 正確選擇溶媒, 且對劑量、滴速嚴格控制, 以使藥物治療效果增強, 防范藥物不良反應發生。在對肝病藥物靜脈注射時, 可參考上述表格。

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［2］ Santos CAD, Oliveira-Nascimento L, Knirsch MC, et al.Biological and physicochemical stability of ceftazidime and aminophylline on glucose parenteral solution.Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012, 48(4):691-698.

［3］ 姜衍, 初陽, 姜明燕.五水頭孢唑林鈉的溶解性影響研究.中國臨床藥理學雜志, 2013, 29(8):605-608.

［4］ 馬衛成, 徐愛仁, 應景艷.頭孢唑啉鈉在果糖氯化鈉注射液中的穩定性分析.現代實用醫學, 2010, 22(5):508-509.

［5］ Kauf TL, Mckinnon P, Corey GR, et al.An open-label, pragmatic,randomized controlled clinical trial to evaluate the comparative effectiveness of daptomycin versus vancomycin for the treatment of complicated skin and skin structure infection.Bmc Infectious Diseases, 2015, 15(1):503.

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