穿琥寧注射液治療病毒性肺炎有效性與安全性Meta分析

陳昭燕，占 美，田方圓，徐

（四川大學華西臨床醫學院，四川 成都 610041）

病毒性肺炎（viral pneumonia）是由病毒引起的呼吸內科常見病，其中較常見的為支氣管肺炎，多見于春冬兩季[1]。在非細菌性肺炎中，病毒性肺炎占1／4～1／2，其發生主要與患者的年齡、機體免疫力、感染途徑及病毒的性質有關，引起病毒性肺炎的常見病毒為呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、流感病毒和冠狀病毒等[2]。目前，針對病毒性肺炎尚無治療指南或共識，也無明確提及針對病毒病因的治療方案，仍以支持治療及對癥治療為主。穿琥寧注射液（potassium dehydroandrographolide succinate injection）主要成分為琥珀酸半酯單鉀鹽及脫水穿心蓮內酯，具有抗炎解熱、清熱解毒作用，用于病毒性上呼吸道感染及病毒性肺炎等疾病的治療[3－4]。本研究中擬采用系統評價方法，對已發表的穿琥寧注射液治療病毒性肺炎有效性的隨機對照試驗進行全面分析和評價，為其在臨床安全合理使用提供循證參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

研究類型：國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

研究對象：有影像學與實驗室檢查結果；出現發熱、咳嗽、咳痰等癥狀；臨床已明確診斷的病毒性肺炎，年齡、性別不限。其中病毒性肺炎患兒診斷標準參考《兒科學》[5－6]或《兒科疾病診斷標準》[7]，病毒性肺炎成人患者診斷標準參考《實用內科學》[8]或《中醫病證診斷療效標準》[9]。

干預措施：試驗組患者靜脈或肌肉注射穿琥寧注射液＋對癥治療，對照組應用常規抗病毒藥物＋對癥治療。兩組對癥治療方案一致，給藥劑量、療程不限。

結局指標：有效率；退熱時間；止咳時間；平喘時間；羅音消失時間；平均住院時間；不良反應發生率。

排除標準：非中文、英文文獻；重復發表；原始數據無法提取且聯系作者后無法獲取的研究。

1.2 文獻檢索、篩選及資料提取

以“potassium dehydroandrographolide succinate injection”“viral pneumonia”等為英文檢索詞進行計算機檢索 ，The Cochrane Library（2017 年 8 期 ），PubMed，EMbase，包括主題詞檢索和自由詞檢索；以“穿琥寧”“肺炎”等為中文檢索詞檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、維普網（VIP）和萬方數據庫（Wang Fang Data）。檢索時限截至2017年 8月。同時手工檢索納入文獻的參考文獻。

采用文獻管理軟件（EndNote X7）合并檢索結果，并剔除重復文獻，剩余文獻閱讀題目和摘要篩選，不能確定者獲取全文后進一步判讀。由2名研究人員按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取，然后交叉核對結果，如存在分歧，通過協商或請求第3名研究人員輔助解決。若數據缺失，則嘗試聯系原文作者以獲取更詳細的信息。

文獻數據提取內容包括研究的基本信息、偏倚風險信息、干預措施信息、結果指標和數據等。

1.3 納入研究偏倚風險評估

采用 Cochrane系統評價員手冊(5.1.0版)對納入RCT的偏倚風險進行評估，內容包括：隨機序列產生是否正確，是否做到分配隱藏，是否實施盲法，致盲結果評估，是否存在不完整資料，是否存在選擇性報道，以及是否存在其他偏倚風險。

1.4 數據分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。明顯的臨床異質性通過劃分亞組處理或只行描述性分析。通過 χ2檢驗評估納入研究的統計異質性，顯著性水平設置為α＝0.10，同時通過 I2對異質性進行定量分析，如 P＜0.1，I2≥50%，則各研究結果之間存在明顯異質性，采用隨機效應模型分析；反之采用固定效應模型分析。計量資料以均數差（MD）為效應指標，計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，區間估計采用 95%置信區間（95%CI）。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選結果

初檢剔除重復文獻后獲得213篇備選文獻，經篩選，最終納入符合標準的文獻共10篇[10－19]。

2.2 納入研究基本特征

10個RCT研究共納入1 653例患者，其中試驗組859例，對照組794例[10－19]。研究對象包括小兒及成人，各研究均報告基線具有可比性。納入研究的基本特征見表1。納入研究的偏倚風險評價結果顯示，10個研究均未描述隨機方法、分配隱藏、盲法、其他偏倚來源，均無選擇性報告研究結果，結果數據(退出／失訪)均完整。

2.3 Meta分析結果

有效率：9 個研究[10－11，13－19]報道了穿琥寧注射液和其他抗病毒藥物治療病毒性肺炎的有效率。其中6個研究[10－11，13－16]的患者為小兒，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組有效率差異有統計學意義[RR＝1.19，95%CI（1.07，1.33）， P ＝ 0.001]。3 個研究[17－19]的患者為成人，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組有效率差異有統計學意義[RR＝ 1.45，95%CI（1.28，1.63），P ＜0.000 01]。詳見圖 1。

退熱時間：6 個研究[10－12，15－17]報道了穿琥寧注射液和其他抗病毒藥物治療病毒性肺炎的退熱時間。其中5個研究[10－12，15－16]的患者為小兒，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組退熱時間差異有統計學意義[MD＝－1.11，95%CI（－2.18，－0.04）， P ＝0.04]，詳見圖 2。1個研究[17]的患者為成人，穿琥寧注射液組退熱時間為（2.1 ± 0.5）d，短于對照組的（2.7 ±0.9）d，兩組差異有統計學意義（P ＜0.05）。

止咳時間：6 個研究[10－12，15－17]報道了穿琥寧注射液和其他抗病毒藥物治療病毒性肺炎的止咳時間。其中5 個研究[10－12，15－16]患者為小兒，隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組差異有統計學意義[MD＝－1.68，95%CI（ －2.48， － 0.89），P ＜ 0.000 1]，見圖 3。1 個研究[17]患者為成人，穿琥寧注射液組止咳時間為（4.3±0.8）d，短于對照組的（5.9 ± 1.2）d，兩組差異有統計學意義（P ＜0.05）。

表1 納入研究基本信息

圖1 兩組患者有效率比較的Meta分析

圖2 兩組小兒患者退熱時間比較的Meta分析

平喘時間：2個研究[11－12]報道了穿琥寧注射液和其他抗病毒藥物治療病毒性肺炎的平喘時間，患者皆為小兒。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組平喘時間差異無統計學意義[MD ＝ －1.16，95%CI（－2.79，－0.47），P ＝0.16]。詳見圖 4。

羅音消失時間：5 個研究[10－12，16－17]報道了穿琥寧注射液和其他抗病毒藥物治療病毒性肺炎的羅音消失時間。其中 4 個研究[10－12，16]的患者為小兒，隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組羅音消失時間差異有統計學意義 [MD ＝ － 1.75，95%CI（ － 2.24， － 1.25），P ＜ 0.000 01]，詳見圖 5。1 個研究[17]的患者為成人，穿琥寧注射液組羅音消失時間為（4.6 ±1.3）d，短于對照組的（6.8 ±1.5）d，兩組差異有統計學意義（P ＜ 0.05）。

平均住院時間：4 個研究[10－12，15]報道了穿琥寧注射液和其他抗病毒藥物治療病毒性肺炎的住院時間，患者均為小兒。隨機效應模型Meta分析結果顯示，兩組平均住院時間差異有統計學意義[MD＝－2.68，95%CI（－4.08， －1.28），P ＝ 0.000 2]，詳見圖 6。

圖3 兩組小兒患者止咳時間比較的Meta分析

圖4 兩組患者平喘時間比較的Meta分析

圖5 兩組患者羅音消失時間比較的Meta分析

圖6 兩組患者平均住院時間比較的Meta分析

圖7 兩組患者臨床治愈率比較漏斗圖

2.4 安全性評價

1個研究[10]報道了治療過程中穿琥寧注射液組出現1例肝腎功能異常；1個研究[18]報道了治療過程中兩組各出現1例腹瀉。

2.5 敏感性分析

逐一剔除單個隨機對照研究進行Meta分析，結果顯示上述合并結果并未發生明顯改變，提示本次Meta分析結果敏感性較低，穩健性較好。

2.6 發表偏倚評價

基于有效率這一結局指標進行發表偏倚分析，顯示各研究在漏斗兩側分布較好，提示存在發表偏倚的可能性較小。詳見圖7。

3 討論

穿琥寧注射液是國家中醫藥管理局批準的首批全國中醫急診科必備中成藥，具有解熱、消炎，增強腎上腺皮質功能及鎮靜作用，可增強外周血中性粒細胞和巨噬細胞的吞噬能力，提高血清溶菌酶含量[20]。本研究中納入文獻的其他抗病毒治療藥物多為利巴韋林注射液，其適應證為呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎，然而，上呼吸道感染臨床病例利巴韋林注射液的使用率為50.00%，個案報道為69.23%，說明國內臨床使用過度[21]。有文獻表明，其不良反應發生頻繁，長期使用利巴韋林可引起骨髓及其他血液系統、免疫系統病變[22－23]。

本研究中Meta分析結果顯示，就療效而言，小兒與成人患者應用穿琥寧注射液的有效率均高于其他抗病毒藥物(如利巴韋林)。相比常規抗病毒治療，小兒患者應用穿琥寧注射液可顯著縮短退熱、止咳及羅音消失時間。因此，本研究中對總住院時間進行合并分析，結果顯示，試驗組總住院時間較對照組明顯縮短，可部分減輕患者及家屬的經濟和心理負擔，也可降低因長期住院造成的院內醫源性感染，降低病死率。從安全性角度分析，納入的研究對于不良事件的報道較少，且已報道的不良反應程度均為輕、中度，提示安全性尚可。

本研究中納入10篇RCT，樣本量達1 653例，所有研究基線可比，均報道了主要結局指標。且敏感性分析結果未發生明顯變化，漏斗圖提示無明顯偏倚，結果穩健、可靠。但仍存在以下局限性：部分研究基線信息描述不全；納入的中文文獻方法學和報告質量不理想，部分研究未描述隨機方法，分配隱藏，可能存在一定的選擇性和實施偏倚；納入研究的語種限制為中文、英文，可能漏掉了其他語種的研究；納入研究均為RCT，有嚴格的納入、排除標準，限制了研究結果的外推性和適用性。

綜上所述，穿琥寧注射液在病毒性肺炎治療中表現出較好的療效和一定的安全性，可防止病情迅速惡化，縮短病程，亦可縮短總住院時間。但本次研究也存在一定局限性，未來研究應注重從藥物的不良反應、劑量、療程等角度展開大樣本、高質量的RCT研究，并結合成本－效益分析，進一步驗證。

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