高壓氧聯合重組人堿性成纖維細胞生長因子治療皮膚難愈傷口療效及機制研究

常和平，李 旭，王 偉，王 威，葉 凡

（河北醫科大學第三醫院，河北 石家莊 050051）

目前，臨床四肢開放型創傷病例逐年增加，對此類患者而言，傷口不愈合或感染均會產生較大心理壓力和經濟負擔，不利于康復及預后[1]。目前，針對皮膚難愈傷口的治療雖有較多方案，但效果并不十分理想。有報道指出，高壓氧屬于安全性較好的非侵襲性療法，不僅對缺血缺氧型腦損傷療效較好，同時對創面愈合也有明顯促進作用[2]。重組人堿性成纖維細胞生長因子（recombinant human basic fibroblast growth factor，rh －bFGF）對創面的修復效果較好[3]。但尚無聯用上述2種方案治療難愈創面的報道。為此，筆者通過分析高壓氧聯合rh－bFGF治療皮膚難愈傷口的臨床療效及可能機制，為臨床治療提供參考依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡大于20歲；存在皮膚難愈傷口；對此次研究知情同意，并簽署知情同意書；研究已獲得醫院醫學倫理委員會評審通過。

排除標準：免疫風濕類疾病；心腦血管類疾病；其他部位存在慢性炎癥；血液疾病或惡性腫瘤。

病例選擇與分組：選擇我院2015年1月至2017年1月收治的創傷后皮膚損傷患者120例，根據隨機數字表法分為常規治療組、高壓氧組、rh－bFGF組及聯合組，各30例。4組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組一般資料比較（n＝30）

1.2 研究方法

常規治療組給予反復清創、消腫換藥或二次植皮與皮瓣移植等方式治療7 d，高壓氧組在此基礎上給予高壓氧治療，選擇GY2875／03－12空氣加壓艙，設置治療壓力為 0.2 MPa（2 ATA），時間為 2 h，其中升壓及減壓時間均為 25 min，吸氧 1 h，中間休息 5 min，1次 ／日，治療7 d。rh－bFGF組在常規治療基礎上給予rh－bFGF（北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字S20020024，規格為每瓶35 000 U）外用治療將其溶入等滲鹽水內，混勻，以180 U／cm2的用量噴灑在創面上，數分鐘后以紗布進行覆蓋包扎，1次／日，治療7 d。聯合組在常規治療基礎上給予高壓氧聯合rh－bFGF治療，其中高壓氧及rh－bFGF的治療方法同上，1次／日，治療7 d。

1.3 觀察指標及療效評價標準[4]

對比各組療效，不同時期血管內皮生長因子（VEGF）、轉化生長因子 β1（TGF － β1）及結締組織生長因子（CCN2／CTGF）水平，以及 C 反應蛋白（CRP）及腫瘤壞死因子 －α（TNF－α）水平。于治療前、治療 3 d后及治療7 d后分別抽取各組患者的晨間空腹靜脈血各4 mL，以 3 000 r／min的速率離心 15 min后提取血清，應用雙抗夾心酶聯免疫吸附(ELISA)法測定VEGF，CRP，TNF－α水平，試劑盒均購自深圳晶美生物工程公司。另于治療前、治療3 d后及治療7 d后分別取各組患者傷口處修剪下的多余肉芽組織，制成勻漿后通過免疫組織化學法檢測TGF－β1及CCN2／CTGF水平，試劑盒均購自武漢博士德生物制劑公司，嚴格按說明書的步驟逐條操作。

顯效：傷口區組織腫脹已消退，血運良好，邊緣愈合；有效：傷口區組織腫脹已消退1／2，血運尚可，邊緣部分愈合，無壞死；無效：傷口區組織腫脹消退少于1／2或腫脹加劇，血運不佳，邊緣皮瓣壞死。總有效＝顯效＋有效。

1.4 統計學處理

應用SPSS 21.0統計軟件進行處理和分析，計數資料用率表示，采用 χ2檢驗；計量資料用±s表示，采用 t檢驗，多組間計量資料的比較采用方差分析，計算F值，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。

3 討論

臨床開放性創傷傷后皮膚創面易發生遷延不愈亦或是反復感染，這不僅增加了臨床治療的難度，而且也對預后和康復造成了較大影響。伴隨當前四肢開放性創傷病例的日益增多，以往使用的清創換藥和二次手術等促進創面愈合的方式雖然也有一定效果，但對皮膚難愈傷口的療效仍有較大的提升空間[5－7]。有報道表明，對存在創傷后皮膚損傷的患者輔助給予高壓氧治療，有利于加速皮膚創面的愈合及控制創面感染[8－10]，但少有研究提及高壓氧聯合rh－bFGF用于治療皮膚難愈傷口的作用效果。rh－bFGF屬肽類物質，有著廣泛的生物學活性，對于肉芽組織的生長具有較好的促進作用。

本研究結果顯示，聯合組的顯效率及總有效率均明顯高于其他3組（P＜0.05），且常規治療組、高壓氧組以rh－bFGF組的療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示高壓氧聯合rh－bFGF治療皮膚難愈傷口的療效更好。究其原因，可能在于高壓氧與rh－bFGF的協同作用發揮了更好的效果，高壓氧能明顯提升患者傷口組織區域的氧分壓，同時在高壓作用下，機體血液內氧分子的物理溶解度明顯升高，明顯改善傷口周圍的氧供，從而促進傷口愈合。rh－bFGF這一肽類物質能促進組織細胞的有絲分裂，對于源自中胚層和神經外胚層等區域的細胞存在營養供應及促增殖效果，進而加速肉芽組織的生長[11－13]。本研究結果還顯示，組間比較，治療3 d及7 d后，聯合組的 VEGF，TGF －β1，CCN2／CTGF 水平均明顯高于其他3組（P＜0.05），但其他3組之間的上述指標相比，差異均無統計學意義（P＞0.05）；組內比較，各組治療后 3 d及 7 d的 VEGF，TGF－β1，CCN2／CTGF 水平均明顯高于治療前，且治療后7 d的水平又明顯高于治療后3 d的水平（P＜0.05），提示各組治療后的傷口創面均有一定程度的愈合，但聯合組患者的創面愈合效果最佳，分析原因可能是高壓氧與rh－bFGF聯用起了綜合作用。VEGF，TGF －β1，CCN2 ／CTGF 均為創面修復的促進因子，高壓氧能有效改善患者傷口創面中的缺血和缺氧狀態，利于血管有關成纖維細胞自身的活動及分裂，還有利于膠原纖維合成，從而加速創面愈合。rh－bFGF有著上皮細胞及成纖維細胞等細胞的趨化劑作用，并使此類細胞發生有絲分裂，促使纖維連接蛋白產生，最終使得成纖維細胞架構獲得重建而促進傷口愈合[14－15]。本研究結果亦顯示，治療3 d及7 d后，聯合組患者的CRP及TNF－α水平均分別明顯低于其他3組（P＜0.05），但其他3組之間的上述指標相比，差異均無統計學意義（P＞0.05）；組內比較，各組治療 3 d及 7 d后的 CRP及TNF－α水平均明顯低于治療前，且治療7 d后的水平又明顯低于治療3 d后的水平（P＜0.05），提示聯合組患者治療后的炎癥水平明顯更低，患者恢復更好。原因主要可能與高壓氧及rh－bFGF具有較好的殺菌及強化免疫等作用有關。CRP及TNF－α均為臨床常用的炎性反應標志物。高壓氧能提升白細胞的殺菌效果，強化吞噬細胞的吞噬病原及清除壞死組織作用，最終強化傷口組織的抗感染能力，對CRP及TNF－α等炎癥因子的水平具有較好的改善作用，而rh－bFGF能刺激創面有關修復細胞的不斷增殖，并可使炎癥細胞及創緣細胞逐漸遷移至創面，最終降低了機體的炎癥因子水平[16－17]，因此高壓氧聯合rh－bFGF治療皮膚難愈傷口的可能機制在于二者皆可促進血管的生成，并抑制炎性反應[18－19]。

表2 各組患者臨床療效比較[例（%），n＝30]

表3 各組患者CRP及TNF－ 水平比較（±s，n＝30）

表3 各組患者CRP及TNF－ 水平比較（±s，n＝30）

注：與本組治療前比較， P ＜0.05；與本組治療 3 d后比較， P ＜0.05；與聯合組同時點比較，＃P ＜0.05。表 4同。

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表 4 各組患者 VEGF，TGF－ 1，CCN2／CTGF水平比較（±s，n＝30）

表 4 各組患者 VEGF，TGF－ 1，CCN2／CTGF水平比較（±s，n＝30）

V E G F（p g ／m L） T G F － 1（ g ／L）組別常規治療組高壓氧組r h－b F G F組聯合組F值P值治療前4 3.1 8 ± 1 5.2 4 4 2.9 4 ± 1 4.3 3 4 3.0 6 ± 1 3.2 8 4 2.8 9 ± 1 5.0 7 1.0 6 8 0.2 3 1治療3 d后1 1 3.4 8 ± 2 5.6 4 ＃1 1 0.9 4 ± 2 4.8 2 ＃1 1 5.3 3 ± 2 9.8 5 ＃1 3 9.4 8 ± 3 2.1 1 4.9 7 7 0.0 0 1治療7 d后1 5 9.7 4 ± 3 3.4 8 ＃1 6 3.2 7 ± 2 6.9 9 ＃1 6 1.4 6 ± 2 5.3 2 ＃1 8 2.2 2 ± 3 4.9 7 1 2.3 7 4 0.0 0 0治療前2 2.2 4 ± 7.1 8 2 2.1 8 ± 6.9 4 2 3.0 6 ± 7.1 2 2 2.5 0 ± 6.5 3 1.3 5 7 0.1 6 0治療3 d后4 0.1 8 ± 1 0.3 3 ＃4 1.2 7 ± 1 1.0 6 ＃4 0.5 4 ± 9.8 2 ＃5 1.8 8 ± 9.7 1 5.0 2 3 0.0 0 0治療7 d后5 1.2 2 ± 9.5 7 ＃5 2.0 2 ± 1 0.3 4 ＃5 1.9 4 ± 9.6 6 ＃7 1.2 5 ± 2 3.6 8 9.8 5 7 0.0 0 0 C C N 2 ／C T G F（n g ／m L）組別常規治療組高壓氧組r h－b F G F組聯合組F值P值治療前3.1 2 ± 1.0 4 3.1 0 ± 1.2 1 3.1 2 ± 1.1 7 3.1 3 ± 1.2 5 1.2 2 4 0.2 0 4治療3 d后5.2 1 ± 2.1 0 ＃5.1 8 ± 2.0 7 ＃5.2 0 ± 1.9 7 ＃7.2 1 ± 1.8 8 4.8 7 4 0.0 0 3治療7 d后7.0 8 ± 3.2 6 ＃7.1 1 ± 3.5 1 ＃7.1 0 ± 3.6 8 ＃9.1 4 ± 4.5 3 1 0.0 2 1 0.0 0 0

綜上所述，高壓氧聯合rh－bFGF對皮膚難愈傷口的療效較好，其可能機制在于二者均可促血管生成和抑制炎性反應，臨床可考慮以高壓氧聯合rh－bFGF方式治療皮膚難愈傷口。

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