妊娠滋養細胞腫瘤的診治及進展

盧珍珍，李愛軍，白 晶

（鄭州大學第一附屬醫院婦產科，河南 鄭州 450000）

妊娠滋養細胞腫瘤（GTN）是主要發生于育齡婦女的與妊娠密切相關的腫瘤，亞洲女性發病率較高。其診斷以臨床診斷為主，需排除妊娠組織殘留或再次妊娠的可能，其次病理診斷、超聲、X線、CT或MRI是其重要的輔助診斷方法，對于診斷困難的可以通過宮腔鏡檢查、腹腔鏡探查、開腹手術等取出病灶送病理檢查才能確診。B超是診斷葡萄胎的一項敏感、可靠的輔助檢查，MRI及CT對診斷轉移灶有幫助，必要可行腦脊液檢查，若腦脊液中HCG：血清HCG＞1:60，提示神經系統可能發生轉移。由于GTN對化療藥物敏感，大多數患者治療后可達到治愈，也使得其成為治療的主要方法。

1 分期及評分

目前采用2000年FIGO婦科腫瘤委員會制定的臨床分期，包括解剖分期及預后評分系統。治療以分期為基礎，無轉移病灶的I期或預后評分＜7分的低危患者，則采用單藥化療；高危IV期或預后評分≥7分的II-III期患者，則采用聯合化療，必要時輔以其他治療。

2 治 療

2.1 化療

2.1.1 低危GTN患者的化療

對于低危型GTN的治療目前主要采用以單藥為主的化療方案。目前國外首選的一線化療藥物是甲氨蝶呤（MTX）及放線菌素-D（Act-D）[1]，單一藥物的完全緩解率為50%-90%。國際上應用較為普遍的3種化療方案是：每周低劑量MTX肌注；間隔兩周Act-D脈沖給藥；幾種單藥MTX+亞葉酸鈣（CF）。關于單藥后是否繼續治療主要根據血HCG下降水平，若化療1個療程后HCG沒有對數下降或連續3周處于平臺期或連續上升，則繼續單藥化療。化療有相關副作用，研究表明化療副反應出現的時間與嚴重程度與個人體質、藥物制劑、用藥時間、給藥速度有關，所以治療時應制定個體化方案，治愈患者同時最大限度降低毒副作用。低危GTN患者全球存活率接近100%，在目前尚無公認一線化療方案中，研究表明MTX與Act-D是療效較高，兩者無顯著差異，但MTX毒副作用更小[2]。

2.1.2 高危GTN患者的化療

高危型GTN是指有肝、腦等遠處轉移病灶及有大出血風險（預后評分≥7分）的GTN，主要采用聯合化療方案，主要有EMA-CO及5-FU+KSM。目前國內外將EMA-CO方案作為治療高危型GTN首選方案，具有低毒性和高反應性，初次治療完全緩解率高達80%以上。BEP治療高危型GTN療效顯著，副反應也較輕；以MTX為主的聯合化療是國外通常采用的治療方案，如EMA-CO、MAE或MAC，其中EMA-CO為最主要治療方案；如發生耐藥，也可選用EMACP代替EMA-CO治療。EMA-CO方案治療效果較佳，但VP-16可誘發結腸癌、骨髓細胞樣白血病及黑色素瘤等，因此，臨床應用應嚴格掌握其適應癥。

2.1.3 復發及耐藥GTN患者的化療

經過兩個療程初始化療后，HCG仍未下降一個對數的GTN患者，應診斷為初始化療方案耐藥，需要及時更改化療方案進行進一步治療。通常是單藥耐藥后選擇多藥聯合化療作為二線化療，常用藥物有異環磷酰胺、鉑類、博來霉素、紫杉醇等，組成的化療方案有EMA（EMA-CO中的CO被順鉑及依托泊苷代替）-EP、BEP、PVB等；二線化療耐藥后改用以鉑類為主的三線聯合化療方案，如EMA-EP（VP -16+DDP）、TE（紫杉醇+DDP）及ICE（異環磷酰胺IFO+卡鉑+Vp-16）等。多藥、多途徑聯合化療是復發耐藥患者的首選治療方案。補救方案是以鉑類為主的化療。補救方案的選擇可依據血HCG水平，如HCG＜100 U/L，可選擇Act-D單藥化療；HCG＞100 U/L，則選擇聯合化療。對于那些有肝或腦轉移的病人或非常高風險的患者，EP-EMA或另一種更密集的化療方案可能會產生更好的反應和結果[3]。對于復發耐藥型GTN治療應注意一些策略：①治療前準確分期和評分，給予規范化方案，減少耐藥和復發；②采用有效二線化療藥物組成的聯合化療方案；③采用綜合治療及探尋新的治療方案。

2003年國際婦產科聯盟和國際婦科腫瘤協會指出GTN停藥指征：低危者HCG水平正常后至少追加1個化療療程；HCG水平下降不理想或已有轉移者，追加2～3個療程化療。對于高危者，HCG水平正常后追加3個療程化療，且第一個療程必須為聯合化療，以避免化療后的復發。

3 手 術

3.1 子宮切除術

手術雖已成為GTN的次要選擇，化療毒性和化學耐藥性相關問題引起了對子宮切除術的重新考慮[4]，且子宮或轉移部位可能需要手術干預危及生命的并發癥，如出血、腸道或尿路梗阻及感染等，但手術最主要是用于病灶切除。手術治療的指征：①組織學為絨癌；②持續GTN患者或葡萄胎患者年齡＞45歲；③出現急性出血危機患者生命者；④抵抗化療的患者。⑤子宮破裂[5]。手術切除子宮的優點：①大出血達到快速止血目的；②可縮短治療時間；③手術可直接切除病灶；④尚未生育且病灶局限者，可行病灶局部切除術；⑤病灶轉移者，切除原發灶可減少再轉移機會，并對轉移灶的治療更好；⑥可消除患者及其家屬思想顧慮；⑦切除子宮可減少化療療程。GTN血供豐富，易出血、有癌細胞轉移及肺栓塞可能，建議手術聯合化療同時進行，并根據具體情況行病灶切除加子宮重建術、次全切、全切或次廣切除術。但目前較普遍的是子宮全切術，缺點是化療導致傷口愈合不良、拆線時間延后。手術治療需注意以下幾點：①低危型GTN子宮切除術療效尚未確定；②有生育要求的中青年GTN患者手術難以進行，且應保留卵巢；③手術風險大，嚴格掌握適應癥，避免發生大出血及腫瘤栓塞。手術應根據患者病情、手術指征及年齡、有無生育要求等情況決定，不能盲目。

3.2 肺葉切除術

對于多次化療未能吸收的孤立耐藥病灶，β-HCG水平不高，可考慮肺葉切除術。但肺轉移后形成的纖維化結節可在β-HCG轉陰后X線胸片上較長時間存在，術前應給予鑒別。

3.3 放療

GTN屬于放療敏感腫瘤，放療應與化療聯合進行，放療對局部病灶療效顯著，聯合用藥效果更佳，常用于治療化療后殘余病灶及耐藥病灶，特別是對于轉移灶出血、頑固耐藥性病灶及減輕患者痛苦療效尚可。有報道指出，放療對肝、腦轉移者，痊愈率可達50%。放療對GTN進行有效局部治療除腦轉移瘤外均需建立在化療初步控制后，放射治療量以40G/4W左右為宜，其不良后果是造成局部血管擴張，腫瘤細胞血運轉移；局部組織纖維化對后期化療效果有所影響。因此放療是一種治療GTN可行方法，但須慎重選擇。

3.4 選擇性子宮動脈栓塞術

用動脈栓塞劑將腫瘤的營養動脈阻斷，從而使腫瘤缺血壞死。具有操作方便、非侵入性、手術時間短、出血少、術后并發癥少等優點，對于病情危重急癥GTN患者還能降低死亡率。可控制頑固性出血、陰道轉移及肝轉移[6]。術前需嚴格掌握子宮動脈栓塞術的適應癥：①GTN合并盆腔疼痛、貧血；②藥物療效不佳者；③腫瘤清除術后復發，再次手術風險較大且無子宮切除指征。④不能手術的中晚期病人。其禁忌癥為：①妊娠、GTN瘤體增長迅速、子宮內膜癌；②凝血功能障礙者；③合并子宮脫垂、壓力性尿失禁等盆腔疾病。由于子宮血供及盆腔側枝循環非常豐富，術后不會導致子宮缺血壞死，還能明顯改善既往經期過長或經量大患者癥狀，腫瘤的減小后使其壓迫癥狀及全身癥狀得到明顯緩解。缺點是由于側枝循環及存在大量血管異生，對子宮穿孔及廣泛病灶者，療效欠佳。

3.5 介入化療

動脈灌注化療是使藥物直接進入腫瘤營養血管，避免藥物經肝腎首過效應時被破壞、排泄。具有半衰期長、血藥濃度高、生物利用度高等優勢，是一種新的治療GTN治療方法，不但增強高危GTN療效、降低耐藥性、縮短療程及保留臟器功能等，還能最大限度地降低毒副作用。

4 治療后隨診

關于葡萄胎隨訪，目前建議是在第1次清宮后8周內HCG恢復正常的，隨診到第1次清宮后6月；若在第1次清宮后8周以后恢復到正常的，則從HCG第1次正常算起隨訪6月。文獻報道，6個月的隨訪時間可發現98%葡萄胎后GTN，可見隨訪的必要性和重要性。由于部分性葡萄胎惡變率較低，隨訪至HCG降至正常范圍即可。低危患者I-III期隨訪一年，高危患者包括IV期隨訪2年，具體同葡萄胎。為避免化療引起的致畸及再次妊娠造成的診斷上的困難，建議治療后至少避孕1年。若隨診過程中發生妊娠，在早孕晚期行超聲檢查證實胎兒發育無異常后妊娠期暫停隨診，到妊娠終止后6-10周測HCG水平，以確保無疾病復發或新發疾病。GTN患者需終身隨診，因為沒有研究提示何時停止治療是安全的。

5 結 論

綜上所述，GTN是可以治愈的實體瘤之一，化療是其主要的治療方法，手術、放療、選擇性動脈栓塞術及介入化療是治療的重要輔助方法。手術在急、危癥處理方面具有顯著優勢，還可減少化療劑量、減少化療療程；放療對殘余病灶及耐藥病灶療效顯著；子宮動脈栓塞術效率高、副作用小，可明顯改善因瘤體產生的壓迫癥狀，在提高生活質量中起到不可代替的作用；介入化療血藥濃度高、療效強、療程短同時降低毒副作用。此外，化療與手術聯合用于急性出血的控制，同時可治療復發性耐藥性GTN；化療與放療聯合用于某些耐藥患者及腦部轉移瘤治療；綜合治療針對耐藥或復發患者的治療。因此，根據疾病的種類、患者一般情況及是否有生育要求等制定個體化治療方案，最大限度地減少耐藥和毒副作用的發生。

[1] Matsui H,Suzuka K,Yamazawa K,et al.Treatment of lowrisk gestational trophoblastic neoplasia comparing biweekly eight-day Methotrexate with folinic acid versus bolus-dose

[2] Yarandi F, Mousavi A, Abbaslu F, et al. Five-Day Intravascular Methotrexate Versus Biweekly Actinomycin-D in the Treatment of Low-Risk Gestational Trophoblastic Neoplasia: A Clinical Randomized Trial[J]. International Journal of Gynecological Cancer, 2016, 26(5):971-976.

[3] Ngan H Y, Seckl M J, Berkowitz R S, et al. Update on the diagnosis and management of gestational trophoblastic disease.[J]. International Journal of Gynaecology & Obstetrics the Off i cial Organ of the International Federation of Gynaecology &Obstetrics, 2015,131(2):S123-S126.

[4] Eysbouts Y K, Massuger L F, Inthout J, et al. The added value of hysterectomy in the management of gestational trophoblastic neoplasia[J]. Gynecologic Oncology, 2017,145(3):536-542.

[5] Lla L, Padron L, Camara R, et al. The role of surgery in the management of women with gestational trophoblastic disease[J].Revista Do Colegio Brasileiro De Cirurgioes, 2017, 44(1):094-101.[6] Tse K Y, Chan K K L, Tam K F, et al. Current management of gestational trophoblastic disease[J]. Obstetrics Gynaecology &Reproductive Medicine, 2015, 25(1):12-21.