CYP2C19基因多態性與冠心病氯吡格雷療效的關系

孫寧寧， 龐 曉

(1.石河子大學醫學院第一附屬醫院心內三科，新疆 石河子 832000；2.石河子大學醫學院，新疆 石河子 832002)

我國人群急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的發病率和死亡率呈明顯上升趨勢[1]。氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板治療被廣泛用于預防ACS患者缺血性事件復發及經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)后支架內血栓形成，其有效性已被大量的研究所證實。但在接受氯吡格雷治療的過程中，仍有心肌梗死、腦梗死等缺血事件發生，1%～3%的患者發生亞急性支架內血栓[2]。究其原因可能部分與氯吡格雷抵抗相關[3]。眾多因素中，CYP2C19 功能缺失基因的多態性是產生氯吡格雷抵抗的主要因素。為了改善基因多態性引起的氯吡格雷抵抗現象，目前臨床上也采取了相應的措施，即通過基因檢測發現攜帶功能缺失等位基因的患者，指導臨床個體化治療，從而減少臨床不良心血管事件的發生[4]。然而，CYP2C19基因檢測能否真實有效地改善臨床預后目前仍存在爭議[5]。本試驗旨在探討CYP2C19基因在中國新疆漢族人群中的分布及其與冠心病患者氯吡格雷常規劑量抗血小板治療臨床療效的關系，從而指導臨床更合理地應用氯吡格雷，降低不良心血管事件的風險，改善患者的預后。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2013年12月至2015年12月收住石河子大學第一附屬醫院心內科住院治療診斷明確的冠心病患者168例，其中包括PCI術后者99例及經選擇性冠脈造影術(selective coronary angiography， SCA)明確診斷多支病變不宜行PCI治療又未接受冠脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting， CABG)的患者69例，并進行CYP2C19基因多態性檢測，記錄所有觀察對象的年齡、性別、體質量指數、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史以及血生化指標(包括肝腎功、eGFR、LDL-ch等)、Holter、心臟超聲、CYP2C19基因型。均接受常規劑量氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d治療1年。排除標準：年齡<18歲、對阿司匹林或氯吡格雷過敏或不能耐受、半年內有卒中或內臟出血性疾病史、嚴重肝臟疾患和(或)凝血功能異常、腎功能不全、惡性腫瘤者。168例中，男117例，女51例；年齡55～75歲。4組患者在年齡、性別、BMI、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、LDL-ch及eGFR等方面比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 CYP2C19基因檢測 采用CYP2C19基因檢測試劑盒-DNA 微陣列芯片法( 上海百傲科技有限公司)測定。通過提取、純化、擴增、雜交顯色、芯片識讀、軟件分析等步驟，記錄CYP2C19基因型結果，分為快代謝基因型(野生型)：636GG/681GG(*1/*1)；中代謝型(突變雜合型)：636GG/681GA(*1/*2)、636GA /681GG(*1/*3)；慢代謝基因型(突變純合型)：636GG/681AA(*2/*2)、636GA /681GA(*2/*3)和636AA/681GG(*3/*3)。

1.3 觀察指標 電話隨訪結合電子病歷系統了解病人院外用藥情況(包括硝酸酯類、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、他汀類、尼可地爾、曲美他嗪等)、不良心血管事件(包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、支架內血栓形成、再次血運重建、再發心絞痛)發生情況以及是否出現出血不良事件(包括牙齦及口腔黏膜出血、血尿、消化道出血及腦出血)。

1.4 統計學方法 使用SPSS17.0進行數據處理，組間均數的比較采用方差分析；計數資料的比較采用χ2檢驗；應用Logistic回歸分析基因型及各臨床資料與冠心病不良心血管事件的關系。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 CYP2C19基因型分布 168例觀察對象中，PCI組快代謝型(GG)49例，占49.5%，中代謝基因型(GA)39例，占39.4%，慢代謝基因型(AA)11例，占11.1%；多支病變組快代謝型(GG)34例，占49.3%，中代謝基因型(GA)28例，占40.6%，慢代謝基因型(AA)7例，占10.1%；均符合Hardy-Weinberg平衡，具有人群代表性。PCI組基因G頻率為69.2%，基因A頻率為30.8%；多支病變組基因G頻率為69.6%，基因A頻率為30.4%。

2.2 院外用藥情況 多支病變組β受體阻滯劑和尼可地爾的使用率高于PCI組；PCI組中慢代謝型和多支病變組硝酸酯類使用率高于PCI組快代謝型；多支病變組的中慢代謝型ACEI/ARB的使用率明顯高于PCI組和多支病變組的快代謝型。見表1。

表1 4組院外用藥情況比較

注：1)與PCI組GG比較P<0.05；2)與多支病變組GA+AA比較P<0.05；3)與PCI組GG 及PCI組GA+AA比較P<0.05

2.3 4組不良心血管事件比較 多支病變組非致死性心肌梗死發生率明顯高于PCI組，而PCI組內和多支病變組內均無顯著性差異；PCI組中慢代謝型和多支病變組心絞痛的再發率高于PCI組快代謝型；而心源性死亡、支架內血栓形成及再次血運重建的發生率在4組間無顯著性差異。見表2。

表2 4組不良心血管事件比較

注： 1)與PCI組GG比較P<0.05；2)與PCI組GG 及PCI組GA+AA比較P<0.05

2.4 4組出血事件比較 PCI組快代謝型牙齦出血/口腔黏膜出血2例，血尿1例，無消化道出血及腦出血；多支病變組快代謝型牙齦出血/口腔黏膜出血1例，血尿1例，無消化道出血及腦出血；其余兩組均未發生出血事件。4組間出血事件的比較無顯著性差異，見表3。

表3 4組出血事件比較

2.5 多因素Logistic回歸分析 以不良心血管事件為因變量，年齡、性別、吸煙史、BMI、LDL-ch、eGFR、高血壓病史、糖尿病病史、CYP2C19*2基因型為自變量進行Logistic回歸分析顯示，CYP2C19*2、糖尿病史及高血壓病史是不良心血管事件發生的高危因素。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析

3 討 論

血小板的激活和集聚在急性冠脈綜合征(ACS)尤其 PCI 術后血栓發生、發展中起重要作用，冠脈病變嚴重且未行PCI治療的冠心病患者是ACS的高危人群，此類患者治療主要依賴藥物，阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療已成為常規治療方案。但某些患者即使嚴格按照指南推薦用藥，仍出現支架后血栓以及心、腦血管缺血性事件，嚴重影響預后。循證醫學的證據表明P450酶系的點基因突變與心血管事件復發率增高有關[6-7]，尤其攜帶功能缺失型基因(如CYP2C19*2、CYP2C19*3)的患者氯吡格雷轉化為活性代謝產物的效率較低，導致氯吡格雷對血小板聚集的抑制作用減弱。氯吡格雷抵抗與CYP2C19基因多態性具有密切相關性，至少攜帶一個功能缺失等位基因的患者不良心血管事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、支架內血栓形成)發生率顯著高于非攜帶者(P<0.05)[8-9]。Mata分析發現[10]，與CYP2C19*2基因非攜帶者相比，CYP2C19*2攜帶者發生不良心血管事件、支架內血栓形成、心肌梗死、腦卒中的風險較高(P<0.01)，CYP2C19*2基因攜帶者患心血管疾病的風險更高，患冠心病者的臨床預后較差。

本研究發現，PCI組及多支病變組A等位基因突變率分別為30.8%、30.4%，兩者比較無顯著性差異。PCI組GG、GA、AA基因型分別為49.5%、39.4%、11.1%，多支病變組分別為49.3%、40.6%、10.1%，均與周健等[11]報道的中國漢族人群基因突變頻率大致類似。研究發現院外使用藥物，多支病變組β受體阻滯劑和尼可地爾的使用率高于PCI組；PCI組的中慢代謝型和多支病變組硝酸酯類使用率高于PCI組的快代謝型；多支病變組的中慢代謝型ACEI/ARB的使用率明顯高于PCI組和多支病變組快代謝型。提示攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的患者可能需要更多種類的藥物控制癥狀的反復，尤其是冠脈病變彌漫嚴重的多支病變患者。

本研究顯示，多支病變組非致死性心肌梗死發生率明顯高于PCI組，PCI組中慢代謝型和多支病變組心絞痛的再發率高于PCI組快代謝型，但4組發生心源性死亡、支架內血栓形成、再次血運重建及出血事件無顯著性差異，與以往的報道部分相似[12-13]。并且，不管是非致死性心肌梗死和再發心絞痛的發生情況，還是院外用藥情況，多支病變患者的比例均明顯高于PCI組，提示應在條件允許的情況下，及時行血運重建治療，以改善冠心病患者遠期的臨床預后。經Logistic多因素回歸分析顯示CYP2C19*2是不良心血管事件發生的高危因素之一，提示CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抗血小板療效有關，CYP2C19*2基因突變可增加心腦血管事件發生率，影響臨床預后。

本研究顯示CYP2C19基因多態性與PCI及多支病變冠心病患者院外再發心絞痛、非致死性心肌梗死和口服藥物種類有關，CYP2C19*2是不良心血管事件發生的高危因素之一，CYP2C19功能缺失基因的多態性影響抗凝治療后冠心病患者的預后。因此，應該對接受氯吡格雷治療的患者盡早檢測CYP2C19基因型，實施個體化抗凝治療，指導合理化用藥，解決氯吡格雷抵抗或低反應的問題，從而減少PCI術后和多支病變患者非致死性心肌梗死以及心絞痛的再發率，提高患者的生活質量。當然，CYP2C19 基因型變異也只是氯吡格雷藥物抵抗的因素之一，單一基因突變本身也許不足以改變冠心病患者的預后，還應考慮遺傳因素、藥物間相互作用、高胰島素血癥、血小板反應性等多種因素的影響。

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