初治急性髓系白血病化療后粒細胞缺乏伴發熱臨床分析

楊福冬，青勝蘭，徐 鋒，周 婕，張 娜，劉元軍，傅媛媛

(德陽市人民醫院血液科， 四川 德陽 618000)

急性髓系白血病是造血干細胞惡性克隆性疾病，發病率呈逐年上升趨勢[1]，在精準治療尚未全面到來時代，化療為其治療的主要方式。由于化療藥物作用靶點的非特異性，因而在消滅腫瘤細胞的同時，對正常造血細胞及組織同樣有嚴重損傷作用。化療后粒細胞缺乏是最常見而嚴重的副作用之一，尤其是初治患者，由于原發病導致機體免疫功能低下，正常造血被白血病細胞嚴重抑制，化療后骨髓造血細胞恢復造血時間長，加之初治患者骨髓抑制期不適合應用粒細胞刺激因子促進粒細胞恢復，粒細胞缺乏常常持續時間久，患者極易發生感染，發熱常是感染的唯一征象[2-3]。本研究分析我院血液科2014 年1 月至2016 年 11月 60 例急性髓系白血病初次治療住院患者化療后粒細胞缺乏伴發熱的臨床資料，探討其感染的特點以及抗感染策略，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月至2016年11月我院血液科初治急性髓系白血病化療后粒細胞缺乏伴發熱住院患者60例，排除急性早幼粒細胞白血病。其中：男36例，女24例；年齡18～74歲，中位年齡48歲。均在我院確診并行首次誘導化療，符合血液病診斷標準[4]。

1.2 化療方案 采用蒽環類(3 d)+阿糖胞苷(5～7 d)方案。

1.3 診斷標準 醫院感染：指患者住院48 h后出現的感染或住院期間發生的感染。中性粒細胞缺乏：患者外周血中性粒細胞絕對計數(ANC)<0.5×109/L 或預計48 h后ANC<0.5×109/L；嚴重中性粒細胞缺乏：ANC<0.1×109/L。發熱：口腔溫度單次測定≥38.3 ℃(腋溫≥38.0 ℃)或≥38.0 ℃(腋溫≥37.7 ℃)持續超過1 h[3]。抗感染治療的療效判定標準為：有效指初始抗菌藥物治療后72 h體溫明顯下降甚至達到正常；無效指初始抗菌藥物治療后 72 h體溫無下降甚至升高[5]。

1.4 抗感染治療策略 所有患者均在應用抗菌藥物前收集可疑感染部位標本，進行細菌分離培養及藥物敏感試驗。根據抗生素的使用，分為降階梯組39例(初始抗感染即加用亞胺培南/西司他丁，后根據藥敏適當調整)和升階梯組21例(先使用三代頭孢，體溫控制不佳時提高抗生素等級或根據藥敏選藥)。2組患者如在第4～7天療效不佳，加用抗真菌藥物。

1.5 分析指標 分析患者感染的部位，致病菌檢查結果，不同抗感染組抗感染療效、發熱持續時間及病死率。

1.6 統計學方法 數據使用SPSS22.0統計學軟件處理，計數資料的比較采用χ2檢驗，計量資料的比較采用u檢驗。

2 結 果

2.1 感染部位 60例患者中明確感染部位者42例(占70.00%)，其中：呼吸道感染17例(占45.24%)，血液感染6例(占14.29%)，肛周感染5例(占9.52%)，胃腸道感染5例(占9.52%)，泌尿道感染3例(占7.14%)，其他部位感染6例(占14.29%)。最常見的感染部位為呼吸道。僅有發熱表現而感染部位不明確者18例(占30.00%)。

2.2 60例粒細胞缺乏伴發熱病例病原體構成情況 60例患者培養出病原菌36株，其中：革蘭陰性桿菌21株，革蘭陽性球菌11株，真菌4株。結果詳見表1。

2.3 不同抗感染策略結果分析 降階梯抗感染組39例，治療有效35例(89.74%)，升階梯組21例，治療有效13例(61.90%)，2組比較具有顯著性差異(P<0.05)；降階梯組發熱持續時間為(5.62±2.07)d，升階梯組發熱持續時間為(7.68±2.96)d，2組比較具有顯著性差異(P<0.05)；降階梯組死亡2例(5.12%)，升階梯組死亡2例(9.52%)，2組病死率比較無顯著性差異(P>0.05)。

表1 60例粒細胞缺乏伴發熱病例病原體構成情況

3 討 論

急性髓系白血病初治患者，由于發病時白血病負荷重，正常骨髓造血被抑制，本身免疫力極度虛弱，加之化療后骨髓抑制期長，因而此類患者免疫功能極其低下，不管是條件致病菌還是非條件致病菌普遍易感。粒細胞缺乏伴感染是血液科醫生面臨的常見問題，也是棘手問題。本研究分析了我科60例初治急性髓系白血病患者化療后粒細胞缺乏伴發熱感染情況，數據顯示，70%患者能明確感染部位，感染部位以呼吸道為主，其次為血液、肛周、胃腸道、泌尿道等。由于化療藥物容易損傷黏膜屏障，而呼吸道直接與外界相通，自潔凈系統功能遭到破壞或減弱，極易成為細菌侵犯場所。因化療所致黏膜受損，細菌入血風險增加，從而出現高血液感染風險。化療患者常常出現便秘，導致肛裂、痔瘡復發，而造成肛周感染率增加。30%患者不能明確感染部位，分析原因主要是由于中性粒細胞缺乏，炎癥反應不完全，炎癥不易局限，易造成全身播散，從而感染灶不明確，發熱為唯一臨床癥狀。

在病原菌構成比方面，革蘭陰性桿菌占58.33%，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌為主；革蘭陽性球菌占30.56%，以表皮葡萄球菌、腸球菌、肺炎鏈球菌為主；真菌占11.10%。本研究病原菌構成比與文獻[6]比較，革蘭陰性菌比例較高(58.33% vs 43.20%)，而革蘭陽性球菌比例相對較低(30.56% vs 37.90%)，真菌感染比例相對較低(11.10% vs 18.90%)。與文獻[7]比較，革蘭陰性菌比例較低(58.33% vs 69.80%)，而革蘭陽性球菌比例相對較高(30.56% vs 22.30%)，真菌感染率相對較高(11.10% vs 7.90%)。雖然比例存在一定差異，但各醫院感染均以革蘭陰性桿菌為主，其次為革蘭陽性球菌。存在差異原因可能與不同醫院暴露的環境、患者的防護方式及在抗感染治療時對抗菌藥物的選擇和使用不同有關。

目前許多研究認為，碳青酶烯類抗菌藥物如亞胺培南/西司他丁抗菌譜廣，可以殺滅頑固性感染細菌，具有良好的耐酶性，其耐藥率低，同時不易誘導耐藥菌株出現，而且較其他β-內酰胺類抗菌藥物有更突出的抗生素后效應，維持較長時間的最低抑制濃度(MIC)，對減少細菌內毒素損害更為有益[8-10]。回顧性分析我科60例初治急性髓系白血病粒細胞缺乏伴發熱患者，有39例采用亞胺培南為基礎的降階梯治療，而21例采用頭孢哌酮舒巴坦鈉為基礎的升階梯治療。降階梯治療組多數年齡較大，初始發熱時體溫較高(大部分>38.5 ℃)，部分患者(合并有血流動力學不穩定、X線檢查示肺炎、血培養提示革蘭陽性菌陽性、臨床疑有嚴重導管相關感染、皮膚或軟組織感染)聯合使用去甲萬古霉素，抗感染治療72 h分析療效結果顯示，抗感染有效35例，有效后根據藥敏選藥降階梯或根據癥狀控制情況降階梯繼續治療，4例患者發熱控制不佳，更換抗生素，最終因感染死亡2例。升階梯治療組21例，發熱等感染癥狀相對較輕，抗感染72 h分析療效結果顯示，僅13例抗感染有效，后繼續升級為亞胺培南為基礎的抗感染方案，因感染控制無效死亡2例。2組患者抗感染治療有效率、發熱持續時間比較均有顯著性差異，降階梯組病死率低于升階梯組，但比較無顯著統計學意義，考慮可能與病例數較少有關。

綜上分析，急性髓系白血病初始誘導化療后粒細胞缺乏伴發熱患者，感染部位以呼吸道為主，其次為血液感染，感染部位不明確患者占有較高比例，病原菌以革蘭陰性桿菌為主，同時須警惕革蘭陽性球菌及真菌感染。積極尋找感染灶及獲得病原學依據能很好地指導治療，升階梯治療可能延誤抗感染時機，延長感染控制時間及增加感染相關病死率，降階梯治療策略明顯優于升階梯治療，能在此類患者抗感染中取得滿意療效。

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