抗乙肝恩替卡韋 有“三絕”

指導(dǎo)專家：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科副主任醫(yī)師、副教授 李曉光

廣東省人民醫(yī)院感染科副主任醫(yī)師 馬曉軍

江西上饒市第二人民醫(yī)院肝病科主治醫(yī)師 王春喜

整 理：楊春霞

恩替卡韋是繼拉米夫定和阿德福韋酯之后第三個(gè)獲批用于治療慢性乙肝的藥物。

然而，恩替卡韋最初問世的時(shí)候，是準(zhǔn)備用來治療皰疹病毒感染的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋對(duì)皰疹病毒的抑制作用一般，對(duì)乙肝病毒卻有強(qiáng)大的抑制作用，歪打正著地成了專門抑制乙肝病毒的新藥。恩替卡韋于2005年3月被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，同年10月份進(jìn)入中國。

公認(rèn)的抗乙肝主力用藥

恩替卡韋是全球各大乙肝指南公認(rèn)的一線抗乙肝病毒藥物，其特點(diǎn)有“三絕”：絕大多數(shù)患者有效；絕少耐藥；絕少不良反應(yīng)。

絕大多數(shù)有效

只要規(guī)范使用恩替卡韋，絕大多數(shù)的乙肝患者可以獲得滿意的療效。服用恩替卡韋滿1年，90%的患者可以獲得HBV-DNA（乙型肝炎病毒DNA）轉(zhuǎn)陰的良好療效，服用恩替卡韋滿2年，99%的患者HBV-DNA定量低于檢測下限。長期使用恩替卡韋可以最大程度減輕肝臟炎癥，逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化甚至肝硬化。應(yīng)用恩替卡韋治療5年，肝臟組織學(xué)可見明顯改善，88%的患者可以出現(xiàn)肝臟纖維化改善，40%可以有不同程度肝硬化逆轉(zhuǎn)。

絕少耐藥

只要規(guī)范使用恩替卡韋，絕少發(fā)生耐藥現(xiàn)象。

曾幾何時(shí)，耐藥成了慢性乙肝抗病毒治療的最大障礙。拉米夫定是人類歷史上第一個(gè)抗乙肝病毒藥物，其最大的缺點(diǎn)就是高耐藥率，隨著拉米夫定治療時(shí)間的延長，病毒耐藥突變發(fā)生率逐年增高，第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%、66%。

恩替卡韋的橫空出世，將乙肝抗病毒治療帶入低耐藥率時(shí)代，使得“最大限度地長期抑制乙肝病毒復(fù)制”成為容易實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，初次選擇恩替卡韋治療，5年耐藥率僅僅1.2%。

絕少不良反應(yīng)

恩替卡韋長期治療絕少不良反應(yīng)。長期服用替比夫定要擔(dān)心肌肉毒性，長期服用阿德福韋酯會(huì)擔(dān)心潛在的腎毒性，但是恩替卡韋長期治療沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。原來擔(dān)心恩替卡韋可能存在潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)，也被長期的臨床觀察所否定。

恩替卡韋目前被認(rèn)為是最安全的抗乙肝病毒藥物。

兒童及成人均適用

恩替卡韋適用于病毒復(fù)制活躍，血清ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療；也適用于治療2～18歲慢性乙肝病毒感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒復(fù)制活躍和血清ALT水平持續(xù)升高的證據(jù)或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學(xué)證據(jù)。

（1）初治患者

2015 年版《慢性乙型肝炎防治指南》推薦恩替卡韋作為符合抗病毒治療指征的慢性乙型肝炎初治患者的首選藥物之一，要求恩替卡韋抗病毒治療應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證。同時(shí)提醒，無論HBeAg陽性與陰性慢性乙型肝炎患者，均應(yīng)盡可能延長療程以減少復(fù)發(fā)。

（2）經(jīng)治患者

慢性乙肝患者若曾經(jīng)過他藥治療，效果不佳，可考慮換用或聯(lián)用恩替卡韋治療。

拉米夫定經(jīng)治：曾用拉米夫定治療的慢性乙型肝炎患者耐藥發(fā)生率較高，一般不推薦恩替卡韋單藥治療，可聯(lián)合阿德福韋酯；

替比夫定經(jīng)治：一般不推薦恩替卡韋單藥治療，可聯(lián)合阿德福韋酯；

阿德福韋酯經(jīng)治：阿德福韋酯初治療效欠佳，包括應(yīng)答不佳、停藥后復(fù)發(fā)以及阿德福韋酯耐藥的患者，可考慮換用恩替卡韋。

相關(guān)臨床研究顯示，恩替卡韋對(duì)初治慢性乙型肝炎患者在改善肝功能、抑制乙肝病毒復(fù)制和抗耐藥等方面都優(yōu)于拉米夫定和替比夫定。

★HBeAg陽性慢性乙肝患者，經(jīng)恩替卡韋治療48周：HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為67%；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21%；ALT復(fù)常率為68%；肝組織病變改善率為72%。

★HBeAg陰性慢性乙肝患者，恩替卡韋治療48周：HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為90%；ALT復(fù)常率為78%；肝組織病變改善率為70%。

★HBeAg陽性慢性乙肝患者，經(jīng)恩替卡韋治療5年：HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為94%；ALT復(fù)常率為80%；肝纖維化改善率為88%；40%的肝硬化患者有一定的逆轉(zhuǎn)。

★HBeAg陽性患者經(jīng)恩替卡韋治療48周，HBsAg轉(zhuǎn)陰率為2%。

★HBeAg陽性患者經(jīng)恩替卡韋治療2年，HBsAg轉(zhuǎn)陰率為5%。

“一線”當(dāng)中是翹楚

全世界各大權(quán)威乙肝指南均推薦長效干擾素、恩替卡韋、替諾福韋（替諾福韋艾拉酚胺，是替諾福韋升級(jí)版）為一線抗乙肝病毒藥物。

那么，究竟這3種一線藥物當(dāng)中，又該如何選擇呢？我們可以從下面幾個(gè)指標(biāo)來衡量。

1.療效和耐藥率

三者都具有很強(qiáng)的抑制乙肝病毒復(fù)制的能力，長期用藥耐藥率極低。恩替卡韋5年的耐藥率僅僅是1.2%；替諾福韋號(hào)稱耐藥率為零，但是最近韓國醫(yī)生報(bào)道了兩例乙肝患者出現(xiàn)替諾福韋耐藥。替諾福韋艾拉酚胺早期的臨床研究顯示，其具有和替諾福韋一樣卓越的抗乙肝病毒作用，但是畢竟使用時(shí)間和患者數(shù)量有限，有待進(jìn)一步的觀察和研究。

2.安全性

替諾福韋長期使用，主要是顧慮其腎毒性。替諾福韋艾拉酚胺作為替諾福韋的升級(jí)版，劑量是替諾福韋的十二分之一，對(duì)于腎臟和骨骼的安全性大大提高，即使有輕度、中度和重度腎臟損傷的患者一般也不需要調(diào)整劑量，但是終末期腎臟病患者不能使用替諾福韋艾拉酚胺。而且替諾福韋艾拉酚胺畢竟使用時(shí)間有限，究竟腎臟安全性如何，還有待時(shí)間的考驗(yàn)。

恩替卡韋從2005年上市，目前已經(jīng)有13年的使用經(jīng)驗(yàn)，有數(shù)以千萬計(jì)的乙肝患者正在使用恩替卡韋，除了擔(dān)心其妊娠安全性，恩替卡韋是久經(jīng)考驗(yàn)的最安全的抗乙肝病毒藥物。

3.價(jià)格

韋瑞德（替諾福韋）的價(jià)格是1個(gè)月490元，恩替卡韋（潤眾）1個(gè)月的價(jià)格是257元，替諾福韋艾拉酚胺目前尚未在我國上市，日本的價(jià)格大約是四千元左右1個(gè)月。

綜合分析以上3方面的情況，國產(chǎn)恩替卡韋是最適合長期使用的口服抗乙肝病毒藥物。

規(guī)范用藥 減少耐藥

哪些極少數(shù)患者可能出現(xiàn)恩替卡韋耐藥呢？

1.“大三陽”攜帶者在肝功能持續(xù)正常的免疫耐受期服用恩替卡韋可能發(fā)生耐藥現(xiàn)象。

2.拉米夫定或者替比夫定發(fā)生耐藥后使用恩替卡韋單藥治療，長期使用后耐藥率逐年升高。

3.服用期間飲酒也能造成恩替卡韋耐藥。

4.免疫功能受損的患者如艾滋病患者服用恩替卡韋，或者在服用恩替卡韋期間同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑的患者，可能出現(xiàn)恩替卡韋耐藥。

5.購買到假冒偽劣的恩替卡韋也是可能的原因。

6.不規(guī)范的服藥行為也可能造成恩替卡韋耐藥：恩替卡韋需要每天服用，有的患者卻兩天服用1片，甚至3天服用1片；恩替卡韋需要在飯前或者飯后兩個(gè)小時(shí)服用，以保證其充分吸收，有些患者卻是飯后立即服用。

用藥答疑

1.恩替卡韋對(duì)生育方面有什么樣的影響？

答：先說女性。恩替卡韋屬于C級(jí)藥，妊娠的安全性比較低。所以，應(yīng)該盡量避免育齡期婦女在用藥過程中懷孕。對(duì)于有生育要求的女性應(yīng)該在備孕之前半年（至少3個(gè)月），換用替諾福韋酯或者替比夫定這樣妊娠安全性比較高的藥物。

另外，如果女性吃著恩替卡韋就懷孕了，而且還非常想要這個(gè)孩子，就應(yīng)該在第一時(shí)間把這個(gè)藥停掉，并且換成妊娠安全性比較高的藥物（替諾福韋酯或替比夫定）。

至于男性，如想在服藥過程中生育，可以檢查精子有無畸形，如果正常可以繼續(xù)用藥；如果不便檢查，繼續(xù)服藥應(yīng)該是較好的選擇。如實(shí)在不放心，且病情允許，也可以停藥一段時(shí)間，但病毒載量（HBV-DNA）一定要維持在10的7次方以下，以避免父系感染的風(fēng)險(xiǎn)。

2.恩替卡韋服藥期間應(yīng)多久進(jìn)行復(fù)查？

答：服用恩替卡韋第1年，可以每3個(gè)月復(fù)查1次；第2年及以后，可以每6個(gè)月復(fù)查1次。復(fù)查內(nèi)容包括肝功能、肌酐、乳酸、肌酸激酶、HBVDNA、乙肝兩對(duì)半定量、肝膽B(tài)超、肝硬度檢查。

3.恩替卡韋是選擇國產(chǎn)的好，還是進(jìn)口的好？

答：目前，經(jīng)國家正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的恩替卡韋已有多種，雖然商標(biāo)不同，但產(chǎn)品成分都是一樣的，還沒有發(fā)現(xiàn)哪一家的質(zhì)量和療效與別家有不同。所以，只要是經(jīng)國家正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的恩替卡韋，當(dāng)?shù)赜心姆N就用哪種，挑挑揀揀沒有必要，因?yàn)槎家粯印?/p>

4.恩替卡韋有哪些不良反應(yīng)？

答：恩替卡韋可能的不良反應(yīng)包括——

常見：眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹。

少見：肌酸激酶（CK）增高。

罕見：乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝腫大。

未經(jīng)證實(shí)的不良反應(yīng)：消化道癥狀、乏力感、脫發(fā)。

5.腎功能不全的慢性乙肝患者服用劑量需要調(diào)整嗎？

答：腎功能不全的慢性乙肝患者或者老年人（尤其超過65歲），可能出現(xiàn)肌酐清除率下降。

（1）若肌酐清除率大于50毫升/分鐘，服藥劑量為1天1粒（每粒0.5毫克）。

（2）肌酐清除率小于50毫升/分鐘，大于30毫升/分鐘，劑量調(diào)整為2天1粒（每粒0.5毫克）。

（3）肌酐清除率小于30毫升/分鐘，大于10毫升/分鐘，可改為3天1粒（每粒0.5毫克）。

（4）肌酐清除率小于10毫升/分鐘，或血液透析，可5～7天1粒（每粒0.5毫克）。

6.恩替卡韋停藥有什么需要注意的嗎？

答：乙肝抗病毒治療是一個(gè)比較漫長的過程。一般來說，e抗原（HbeAg）陽性的患者基本治療是1年，達(dá)到e抗原消失，并出現(xiàn)e抗體，肝功能正常，HBV－DNA檢測不到后還要維持1年，才考慮是否停藥。

因?yàn)楝F(xiàn)用的核苷類似物只是抑制病毒復(fù)制，尚不能完全清除體內(nèi)的乙肝病毒，當(dāng)停藥后往往會(huì)使原先被抑制的病毒重新復(fù)制。這樣會(huì)給以后的藥物選擇帶來一定困難，而且容易產(chǎn)生耐藥。如果達(dá)到理想的治療目標(biāo)，并且維持較長的時(shí)間，相對(duì)來說可減少復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)。

7.恩替卡韋使用過程中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)異常的患者，如果可以排除非乙肝因素所致的轉(zhuǎn)氨酶異常比如脂肪肝、丙肝等，也可能發(fā)生恩替卡韋耐藥。

服藥時(shí)間須準(zhǔn)確把握

恩替卡韋的劑量只有0.5毫克，藥品說明書明確建議，服用恩替卡韋前后兩小時(shí)內(nèi)不能進(jìn)食，出發(fā)點(diǎn)就是要保證這區(qū)區(qū)0.5毫克的藥物盡可能地充分吸收。

這里，我們對(duì)“前后兩個(gè)小時(shí)”的概念必須了解到位。例如有些患者起床后認(rèn)為目前狀態(tài)是空腹，便服用1片恩替卡韋，接著便放心的去吃早餐。的確，他起床時(shí)是空腹，可是他服藥后至早餐的間隔遠(yuǎn)小于2小時(shí)，這種做法肯定是錯(cuò)誤的。

建議睡前服用，服用恩替卡韋前兩小時(shí)內(nèi)不能進(jìn)食，可以喝白開水，這樣可以保證藥物最大限度的吸收，從而充分發(fā)揮其抗病毒作用。原因如下：

1.睡前服藥，一旦養(yǎng)成習(xí)慣，不容易忘記，可以最大程度避免漏服藥物，確保每天定時(shí)服藥。

2.因?yàn)橐笏胺帲曳幥皟尚r(shí)內(nèi)不能進(jìn)食，無形中可以養(yǎng)成不吃夜宵的好習(xí)慣，這對(duì)于預(yù)防肝炎后脂肪肝、預(yù)防胃癌等都是大有好處的。

3.每天晚上睡前服用，對(duì)于乙肝患者其實(shí)是一個(gè)很好的心理暗示：我每天堅(jiān)持服藥，肝病一定會(huì)逐漸好轉(zhuǎn)，從而可以起到穩(wěn)定情緒、增進(jìn)睡眠的作用。

當(dāng)然，睡前服藥雖然好處多，但是也不必完全拘泥。對(duì)于一些從事夜間工作、需要上晚自習(xí)、需要夜間進(jìn)餐的患者，也可以選擇早晨空腹服藥、中飯后兩小時(shí)服藥等。對(duì)于規(guī)律三餐的患者，上午9點(diǎn)左右、下午3點(diǎn)左右，或晚餐后2小時(shí)之后的任一個(gè)時(shí)間均可。

無論你是白天還是晚上服用，都應(yīng)該堅(jiān)持每天服藥時(shí)間相對(duì)固定的原則，堅(jiān)持服用。偶爾忘記一次，那就抓緊時(shí)間補(bǔ)上，比如應(yīng)該上午吃的，但是忘了，下午發(fā)現(xiàn)那就立即補(bǔ)上，這時(shí)可以不用等餐后兩小時(shí)。