以抗利尿激素不適當分泌綜合征為首發表現的直腸癌合并胰島素自身免疫綜合征1例

抗利尿激素不適當分泌綜合征(SIADH)是常見的低鈉血癥病因之一。1957年,Schwartz等[1]首次提出了SIADH。SIADH起病隱匿,易誤診漏診,多繼發于其他疾病,且多為惡性腫瘤,有時甚至可為惡性腫瘤的首發或唯一表現。因此,早期識別診斷SIADH并積極尋找病因,有重要的臨床意義。以往的報道顯示,在惡性腫瘤中,SIADH最常見于小細胞肺癌,而直腸癌伴SIADH少見報道。胰島素自身免疫綜合征(IAS)是由高濃度免疫活性胰島素和高效價胰島素自身抗體(IAA)引起的,以反復發作性、嚴重自發性低血糖為特征的一種少見疾病。經典的IAS多因自身免疫缺陷或因應用含巰基藥物引起,而國內外應用胰島素引起IAS報道較少。現將我院收治的1例以SIADH為首發表現的直腸癌合并IAS報道如下。

1 病例資料

病人男性，84歲，主訴“發現血糖高26年，反應遲鈍半年”入院。病人“2型糖尿病”26年，22年前因口服藥物血糖控制不佳改用諾和靈30 R控制血糖，3年前改用優泌樂控制血糖，2年前因頻發空腹低血糖(當時應用優泌樂筆芯早晨13 U，中午8 U)于黑龍江省人民醫院住院治療，當時查C肽(餐后120 min)10.86 nmol/L，院外改為優泌樂筆芯早餐時13 U，仍時有空腹低血糖發生，進食后緩解。近半年病人家屬發現病人精神差，反應遲鈍，1個月前附近衛生院測血鈉120 mmol/L，入我院。發病來時，神清，精神差，對答切題。飲食量少，睡眠可，大小便正常。既往“高血壓”60年，未服用利尿劑。入院查體：體溫36.6 ℃，心跳 80次/min，呼吸頻率20次/min，血壓130/78 mmHg，體質量指數(BMI)為23.39。雙下肢輕度指陷性水腫。雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌力Ⅳ級。病理反射未引出。

輔助檢查:入院隨機血糖8.4 mmol/L。血常規:紅細胞數3.77×1012/L,血紅蛋白119 g/L,紅細胞壓積33.0 %,平均紅細胞體積87.5 fl。尿比重1.016,尿蛋白陰性。糞隱血陰性。腎功能:尿素氮7.51 mmol/L,肌酐84.2 μmol/L。電解質:鉀3.88 mmol/L,鈉122 mmol/L,氯90 mmol/L。心、肝功能及甲狀腺功能:正常。腫瘤標志物:癌胚抗原6.74 ng/ml。(早08:00)促腎上腺皮質激素(ACTH):17.21 pg/ml, 皮質醇:29.93 μg/dl。糖化血紅蛋白6.7%。簡化饅頭餐糖耐量試驗:0 h葡萄糖3.66 mmol/L,0.5 h葡萄糖8.14 mmol/L，2 h葡萄糖12.35 mmol/L;0 h胰島素6945.00 pmol/L,0.5 h胰島素6945.00 pmol/L,2 h胰島素6945.00 pmol/L;0 h C-肽4.18 nmol/L,0.5 h C肽4.21 nmol/L,2 h C肽5.36 nmol/L。糖尿病相關抗體:IAA陽性,抗谷氨酸脫羧酯抗體(GADAb)陰性,抗胰島細胞抗體(ICA)陰性。肺CT:兩肺間質性改變。胰腺CT無異常,頭顱CT無異常。

2 診治過程

初步診斷:(1)低鈉血癥原因待查;(2)2型糖尿病;(3)高血壓3級,很高危。治療方案:(1)限水(未遵醫囑);(2)利尿;(3)正常飲食,口服濃鈉3 g/d;(4)停用胰島素。治療效果:(1)低鈉血癥糾正不明顯;(2)仍有空腹低血糖,伴餐后高血糖。調整方案及療效:(1)靜脈補充濃鈉,日補鈉9 g,血鈉較前上升,但2 d后血鈉再次下降至129 mmol/L。(2)睡前加餐,空腹低血糖可糾正,睡前不加餐仍有空腹低血糖發生,仍有餐后高血糖。擬予行饑餓試驗及水負荷試驗,但病人無法配合。

綜合化驗結果:(1)血鈉為124 mmol/L時,同步24 h尿鈉94 mmol/L,計算有效血漿滲透壓為259.31 mmol/L,同時尿比重為1.009;(2)血鈉為129 mmol/L時,同步24 h尿鈉112 mmol/L,計算有效血漿滲透壓為271.58 mmol/L,同時尿比重為1.016;(3)病人IAA陽性,低血糖時同步血胰島素水平很高,血C肽水平高,且不平行。故考慮SIADH合并IAS。再次調整方案及療效:(1)嚴格限水,日入量<800 ml。血鈉升至137 mmol/L,并未再下降,后病人自行大量飲水,并同時給予補液,日24 h入水量約1500 ml,次日復查血鈉降至132 mmol/L,限水后血鈉恢復正常;(2)睡前加餐并加用阿卡波糖片控制血糖。空腹血糖波動于4.6～7.0 mmol/L之間,餐后血糖波動于7.6～11.0 mmol/L之間。病人行正電子發射體層顯像-X線計算機斷層成像(PET-CT)提示“直腸癌”,后腸鏡檢查,確診為“直腸癌”。組織活檢免疫組化及特殊染色結果:腫瘤細胞癌胚抗原(CEA)(+),CK20(部分+),SNY(局灶+),CD56(-),CgA(-),Ki67(約90%+),ACTH(-),胰島素(-)，提示局灶伴神經內分泌分化。該病人最終確診為“直腸癌伴SIADH合并IAS”。3個月后隨訪,直腸癌未進一步治療,但限水后無再發低鈉血癥;IAA轉陰,無再發低血糖,血糖平穩。

3 討論

3.1 SIADH的診斷與鑒別診斷 經典的SIADH診斷標準:(1)低鈉血癥,血清鈉<135 mmol/L;(2)血漿滲透壓降低伴尿滲透壓升高,血漿滲透壓<280 mmol/L,尿滲透壓大于血漿滲透壓;(3)尿鈉>20 mmol/L;(4)臨床上無脫水和水腫;(5)腎功能、腎上腺皮質功能、甲狀腺功能正常[2]。

SIADH主要與以下疾病相鑒別:(1)假性低鈉血癥;(2)心衰或肝硬化;(3)腹瀉、應用利尿劑或腎衰引起的脫水;(4)腦耗鹽綜合征;(5)腎上腺皮質功能減退癥。

本例病人無高脂血癥、高血糖,無腦外傷史,無脫水,無心衰、肝硬化,腎功能基本正常,腎上腺及甲狀腺功能正常,有典型的低鈉血癥,低血漿滲透壓,高尿鈉,補充等滲鹽水后血鈉不上升,限水后血鈉恢復正常,SIADH診斷明確。

3.2 SIADH的病因診斷 SIADH常見病因主要分為五大類,包括惡性腫瘤、中樞神經系統疾病、藥物、肺部疾病和其他。其中惡性腫瘤以小細胞肺癌最為常見。Beghmas等[3]研究顯示小細胞肺癌并發SIADH的發生率為7%～12%。SIADH的病因診斷主要依靠病史的詳細采集及必要的輔助檢查。本例病人無顱腦外傷史,近期無腦血管意外發生,無卡馬西平等相關藥物服用史,肺CT亦未見陽性病灶,而CEA稍高,故考慮可能為惡性腫瘤。病人先后行PET-CT及腸鏡檢查,最終確診為“直腸癌伴SIADH”。

有報道顯示,初次確診為結直腸癌的病人大約50%～60%已發生轉移,而且其中的80%～90%為不可切除的肝轉移[4-5]。因此,早期診斷對改善直腸癌病人的預后有重要的意義。本例病人大便潛血陰性,低鈉血癥為唯一臨床表現,最終確診為“直腸癌”時尚未發生轉移,為“直腸癌”的下一步根治爭取了時間。

3.3 SIADH的治療 SIADH的治療包括:(1)病因治療;(2)對癥治療。 根據低鈉血癥的程度、癥狀以及發生急緩選擇不同的治療方法。慢性無癥狀性低鈉血癥的主要治療是限水及V2受體拮抗劑。Furst等[6]建議將電解質比值[(UNa+UK)/PNa]作為指導限水措施的指標,如果比值>1,需完全禁水;如比值在0.5～1.0之間,則每日可攝水達500 ml;如比值<0.5,則每日可攝水達1000 ml。本例病人經限水(日入量<800 ml)治療后,低鈉血癥得到糾正,而直腸癌的進一步根治,則是SIADH治愈的根本治療措施。

3.4 IAS診斷與鑒別診斷 IAS診斷的關鍵在于高水平的免疫活性胰島素和高效價IAA,以及低血糖和高血糖交替出現的臨床表現。在使用外源性胰島素的個體中,診斷IAS還需明確兩個問題:(1)高水平的免疫活性胰島素為內源性胰島素。(2)高效價IAA為內源性IAA。而C肽水平更能反映內源性胰島素水平。該病人C肽水平明顯高于正常,提示內源性胰島素水平增高。IAA分為外源性IAA和內源性IAA。外源性IAA親和力高,不易解離,滴度低,隨時間延長逐漸降低,不會造成反復低血糖[7-8]。本例病人停用胰島素后仍有反復低血糖出現,且與高血糖交替出現,故考慮為內源性胰島素抗體。與經典的IAS診斷標準中“未使用胰島素”不同[9]。

IAS主要應與胰島素瘤相鑒別。兩者相同點:(1)空腹低血糖;(2)低血糖時同步胰島素水平升高。鑒別點:(1)IAS胰島素水平遠高于胰島素瘤(胰島素瘤病人胰島素水平多在5～10 mU/L,很少>30 mU/L);(2)IAS血糖波動較胰島素瘤更大;(3)IAS極高的胰島素水平與C肽水平不平行;(4)胰島素瘤定位診斷多可發現胰腺占位。

3.5 IAS的治療和預后 IAS的治療目標是消除胰島素自身抗體,糾正并預防低血糖發生。首先,停用可能誘發IAS的藥物。其次,減少碳水化合物攝入或少食多餐,高纖維膳食,糖尿病病人可應用阿卡波糖延緩碳水化合物的吸收,從而減少對胰腺分泌胰島素的刺激,大多數病情在1～3個月內緩解。最后,如仍有低血糖反復發作,可應用強的松口服,待IAA轉陰后逐漸停藥。IAS病人預后良好。

本例病人應用阿卡波糖后血糖較前平穩,未再發低血糖。3個月后隨訪,IAA轉陰,無再發低血糖,血糖平穩。

綜上,SIADH是常見的低鈉血癥之一,易被忽視,并且常由其他疾病引起。在臨床工作中,我們要提高對本病的認識,并且不能僅滿足于SIADH的診斷,還需要進一步積極尋找病因,以期改善病人預后。

IAS是相對少見的低血糖原因之一。在臨床工作中,我們要提高對本病的認識,對于使用胰島素的糖尿病病人,如果停用胰島素后仍反復發作所有低血糖,需要想到本病的可能。對于所有發生低血糖癥的病人,檢測IAA能夠提高本病的診斷率,并減少不必要的漏診和誤診。

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