以抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的直腸癌合并胰島素自身免疫綜合征1例

抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征(SIADH)是常見的低鈉血癥病因之一。1957年,Schwartz等[1]首次提出了SIADH。SIADH起病隱匿,易誤診漏診,多繼發(fā)于其他疾病,且多為惡性腫瘤,有時(shí)甚至可為惡性腫瘤的首發(fā)或唯一表現(xiàn)。因此,早期識別診斷SIADH并積極尋找病因,有重要的臨床意義。以往的報(bào)道顯示,在惡性腫瘤中,SIADH最常見于小細(xì)胞肺癌,而直腸癌伴SIADH少見報(bào)道。胰島素自身免疫綜合征(IAS)是由高濃度免疫活性胰島素和高效價(jià)胰島素自身抗體(IAA)引起的,以反復(fù)發(fā)作性、嚴(yán)重自發(fā)性低血糖為特征的一種少見疾病。經(jīng)典的IAS多因自身免疫缺陷或因應(yīng)用含巰基藥物引起,而國內(nèi)外應(yīng)用胰島素引起IAS報(bào)道較少。現(xiàn)將我院收治的1例以SIADH為首發(fā)表現(xiàn)的直腸癌合并IAS報(bào)道如下。

1 病例資料

病人男性，84歲，主訴“發(fā)現(xiàn)血糖高26年，反應(yīng)遲鈍半年”入院。病人“2型糖尿病”26年，22年前因口服藥物血糖控制不佳改用諾和靈30 R控制血糖，3年前改用優(yōu)泌樂控制血糖，2年前因頻發(fā)空腹低血糖(當(dāng)時(shí)應(yīng)用優(yōu)泌樂筆芯早晨13 U，中午8 U)于黑龍江省人民醫(yī)院住院治療，當(dāng)時(shí)查C肽(餐后120 min)10.86 nmol/L，院外改為優(yōu)泌樂筆芯早餐時(shí)13 U，仍時(shí)有空腹低血糖發(fā)生，進(jìn)食后緩解。近半年病人家屬發(fā)現(xiàn)病人精神差，反應(yīng)遲鈍，1個(gè)月前附近衛(wèi)生院測血鈉120 mmol/L，入我院。發(fā)病來時(shí)，神清，精神差，對答切題。飲食量少，睡眠可，大小便正常。既往“高血壓”60年，未服用利尿劑。入院查體：體溫36.6 ℃，心跳 80次/min，呼吸頻率20次/min，血壓130/78 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為23.39。雙下肢輕度指陷性水腫。雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌力Ⅳ級。病理反射未引出。

輔助檢查:入院隨機(jī)血糖8.4 mmol/L。血常規(guī):紅細(xì)胞數(shù)3.77×1012/L,血紅蛋白119 g/L,紅細(xì)胞壓積33.0 %,平均紅細(xì)胞體積87.5 fl。尿比重1.016,尿蛋白陰性。糞隱血陰性。腎功能:尿素氮7.51 mmol/L,肌酐84.2 μmol/L。電解質(zhì):鉀3.88 mmol/L,鈉122 mmol/L,氯90 mmol/L。心、肝功能及甲狀腺功能:正常。腫瘤標(biāo)志物:癌胚抗原6.74 ng/ml。(早08:00)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH):17.21 pg/ml, 皮質(zhì)醇:29.93 μg/dl。糖化血紅蛋白6.7%。簡化饅頭餐糖耐量試驗(yàn):0 h葡萄糖3.66 mmol/L,0.5 h葡萄糖8.14 mmol/L，2 h葡萄糖12.35 mmol/L;0 h胰島素6945.00 pmol/L,0.5 h胰島素6945.00 pmol/L,2 h胰島素6945.00 pmol/L;0 h C-肽4.18 nmol/L,0.5 h C肽4.21 nmol/L,2 h C肽5.36 nmol/L。糖尿病相關(guān)抗體:IAA陽性,抗谷氨酸脫羧酯抗體(GADAb)陰性,抗胰島細(xì)胞抗體(ICA)陰性。肺CT:兩肺間質(zhì)性改變。胰腺CT無異常,頭顱CT無異常。

2 診治過程

初步診斷:(1)低鈉血癥原因待查;(2)2型糖尿病;(3)高血壓3級,很高危。治療方案:(1)限水(未遵醫(yī)囑);(2)利尿;(3)正常飲食,口服濃鈉3 g/d;(4)停用胰島素。治療效果:(1)低鈉血癥糾正不明顯;(2)仍有空腹低血糖,伴餐后高血糖。調(diào)整方案及療效:(1)靜脈補(bǔ)充濃鈉,日補(bǔ)鈉9 g,血鈉較前上升,但2 d后血鈉再次下降至129 mmol/L。(2)睡前加餐,空腹低血糖可糾正,睡前不加餐仍有空腹低血糖發(fā)生,仍有餐后高血糖。擬予行饑餓試驗(yàn)及水負(fù)荷試驗(yàn),但病人無法配合。

綜合化驗(yàn)結(jié)果:(1)血鈉為124 mmol/L時(shí),同步24 h尿鈉94 mmol/L,計(jì)算有效血漿滲透壓為259.31 mmol/L,同時(shí)尿比重為1.009;(2)血鈉為129 mmol/L時(shí),同步24 h尿鈉112 mmol/L,計(jì)算有效血漿滲透壓為271.58 mmol/L,同時(shí)尿比重為1.016;(3)病人IAA陽性,低血糖時(shí)同步血胰島素水平很高,血C肽水平高,且不平行。故考慮SIADH合并IAS。再次調(diào)整方案及療效:(1)嚴(yán)格限水,日入量<800 ml。血鈉升至137 mmol/L,并未再下降,后病人自行大量飲水,并同時(shí)給予補(bǔ)液,日24 h入水量約1500 ml,次日復(fù)查血鈉降至132 mmol/L,限水后血鈉恢復(fù)正常;(2)睡前加餐并加用阿卡波糖片控制血糖。空腹血糖波動(dòng)于4.6～7.0 mmol/L之間,餐后血糖波動(dòng)于7.6～11.0 mmol/L之間。病人行正電子發(fā)射體層顯像-X線計(jì)算機(jī)斷層成像(PET-CT)提示“直腸癌”,后腸鏡檢查,確診為“直腸癌”。組織活檢免疫組化及特殊染色結(jié)果:腫瘤細(xì)胞癌胚抗原(CEA)(+),CK20(部分+),SNY(局灶+),CD56(-),CgA(-),Ki67(約90%+),ACTH(-),胰島素(-)，提示局灶伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化。該病人最終確診為“直腸癌伴SIADH合并IAS”。3個(gè)月后隨訪,直腸癌未進(jìn)一步治療,但限水后無再發(fā)低鈉血癥;IAA轉(zhuǎn)陰,無再發(fā)低血糖,血糖平穩(wěn)。

3 討論

3.1 SIADH的診斷與鑒別診斷 經(jīng)典的SIADH診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)低鈉血癥,血清鈉<135 mmol/L;(2)血漿滲透壓降低伴尿滲透壓升高,血漿滲透壓<280 mmol/L,尿滲透壓大于血漿滲透壓;(3)尿鈉>20 mmol/L;(4)臨床上無脫水和水腫;(5)腎功能、腎上腺皮質(zhì)功能、甲狀腺功能正常[2]。

SIADH主要與以下疾病相鑒別:(1)假性低鈉血癥;(2)心衰或肝硬化;(3)腹瀉、應(yīng)用利尿劑或腎衰引起的脫水;(4)腦耗鹽綜合征;(5)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。

本例病人無高脂血癥、高血糖,無腦外傷史,無脫水,無心衰、肝硬化,腎功能基本正常,腎上腺及甲狀腺功能正常,有典型的低鈉血癥,低血漿滲透壓,高尿鈉,補(bǔ)充等滲鹽水后血鈉不上升,限水后血鈉恢復(fù)正常,SIADH診斷明確。

3.2 SIADH的病因診斷 SIADH常見病因主要分為五大類,包括惡性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、藥物、肺部疾病和其他。其中惡性腫瘤以小細(xì)胞肺癌最為常見。Beghmas等[3]研究顯示小細(xì)胞肺癌并發(fā)SIADH的發(fā)生率為7%～12%。SIADH的病因診斷主要依靠病史的詳細(xì)采集及必要的輔助檢查。本例病人無顱腦外傷史,近期無腦血管意外發(fā)生,無卡馬西平等相關(guān)藥物服用史,肺CT亦未見陽性病灶,而CEA稍高,故考慮可能為惡性腫瘤。病人先后行PET-CT及腸鏡檢查,最終確診為“直腸癌伴SIADH”。

有報(bào)道顯示,初次確診為結(jié)直腸癌的病人大約50%～60%已發(fā)生轉(zhuǎn)移,而且其中的80%～90%為不可切除的肝轉(zhuǎn)移[4-5]。因此,早期診斷對改善直腸癌病人的預(yù)后有重要的意義。本例病人大便潛血陰性,低鈉血癥為唯一臨床表現(xiàn),最終確診為“直腸癌”時(shí)尚未發(fā)生轉(zhuǎn)移,為“直腸癌”的下一步根治爭取了時(shí)間。

3.3 SIADH的治療 SIADH的治療包括:(1)病因治療;(2)對癥治療。 根據(jù)低鈉血癥的程度、癥狀以及發(fā)生急緩選擇不同的治療方法。慢性無癥狀性低鈉血癥的主要治療是限水及V2受體拮抗劑。Furst等[6]建議將電解質(zhì)比值[(UNa+UK)/PNa]作為指導(dǎo)限水措施的指標(biāo),如果比值>1,需完全禁水;如比值在0.5～1.0之間,則每日可攝水達(dá)500 ml;如比值<0.5,則每日可攝水達(dá)1000 ml。本例病人經(jīng)限水(日入量<800 ml)治療后,低鈉血癥得到糾正,而直腸癌的進(jìn)一步根治,則是SIADH治愈的根本治療措施。

3.4 IAS診斷與鑒別診斷 IAS診斷的關(guān)鍵在于高水平的免疫活性胰島素和高效價(jià)IAA,以及低血糖和高血糖交替出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)。在使用外源性胰島素的個(gè)體中,診斷IAS還需明確兩個(gè)問題:(1)高水平的免疫活性胰島素為內(nèi)源性胰島素。(2)高效價(jià)IAA為內(nèi)源性IAA。而C肽水平更能反映內(nèi)源性胰島素水平。該病人C肽水平明顯高于正常,提示內(nèi)源性胰島素水平增高。IAA分為外源性IAA和內(nèi)源性IAA。外源性IAA親和力高,不易解離,滴度低,隨時(shí)間延長逐漸降低,不會造成反復(fù)低血糖[7-8]。本例病人停用胰島素后仍有反復(fù)低血糖出現(xiàn),且與高血糖交替出現(xiàn),故考慮為內(nèi)源性胰島素抗體。與經(jīng)典的IAS診斷標(biāo)準(zhǔn)中“未使用胰島素”不同[9]。

IAS主要應(yīng)與胰島素瘤相鑒別。兩者相同點(diǎn):(1)空腹低血糖;(2)低血糖時(shí)同步胰島素水平升高。鑒別點(diǎn):(1)IAS胰島素水平遠(yuǎn)高于胰島素瘤(胰島素瘤病人胰島素水平多在5～10 mU/L,很少>30 mU/L);(2)IAS血糖波動(dòng)較胰島素瘤更大;(3)IAS極高的胰島素水平與C肽水平不平行;(4)胰島素瘤定位診斷多可發(fā)現(xiàn)胰腺占位。

3.5 IAS的治療和預(yù)后 IAS的治療目標(biāo)是消除胰島素自身抗體,糾正并預(yù)防低血糖發(fā)生。首先,停用可能誘發(fā)IAS的藥物。其次,減少碳水化合物攝入或少食多餐,高纖維膳食,糖尿病病人可應(yīng)用阿卡波糖延緩碳水化合物的吸收,從而減少對胰腺分泌胰島素的刺激,大多數(shù)病情在1～3個(gè)月內(nèi)緩解。最后,如仍有低血糖反復(fù)發(fā)作,可應(yīng)用強(qiáng)的松口服,待IAA轉(zhuǎn)陰后逐漸停藥。IAS病人預(yù)后良好。

本例病人應(yīng)用阿卡波糖后血糖較前平穩(wěn),未再發(fā)低血糖。3個(gè)月后隨訪,IAA轉(zhuǎn)陰,無再發(fā)低血糖,血糖平穩(wěn)。

綜上,SIADH是常見的低鈉血癥之一,易被忽視,并且常由其他疾病引起。在臨床工作中,我們要提高對本病的認(rèn)識,并且不能僅滿足于SIADH的診斷,還需要進(jìn)一步積極尋找病因,以期改善病人預(yù)后。

IAS是相對少見的低血糖原因之一。在臨床工作中,我們要提高對本病的認(rèn)識,對于使用胰島素的糖尿病病人,如果停用胰島素后仍反復(fù)發(fā)作所有低血糖,需要想到本病的可能。對于所有發(fā)生低血糖癥的病人,檢測IAA能夠提高本病的診斷率,并減少不必要的漏診和誤診。

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