阿片類藥物相關性便秘診斷的研究進展

趙炳媛，姜桂春，毛孟婷，張立元

（中國醫科大學腫瘤醫院，遼寧沈陽 110000）

阿片類藥物相關性便秘（opioid induced constipation，OIC），即阿片類藥物治療1周以上；腸蠕動減弱致每周自發排便少于3次；排便費力、不盡感及便硬［1］。其特點為隨著阿片類藥物劑量與藥效強度的增加，便秘呈進行性加重趨勢。OIC作為臨床常見的藥源性便秘，多見于內科癌性疼痛患者，發生率達80%～90%［2］，嚴重降低患者生存質量。基于提高患者生活質量及降低患者因便秘帶來的痛苦，國內外學者已提出多種預防、治療方法。本研究針對應用在OIC相關診斷標準及工具進一步整理，旨在為臨床進一步研究提供參考依據。

1 應用在OIC的診斷標準及工具

1.1 便秘定性診斷標準

1.1.1 功能性便秘診斷標準（羅馬Ⅲ） 是2006年基于功能性胃腸疾病的羅馬Ⅱ標準補充完善的新標準［3］。在病程至少6個月，且近3個月內還需符合以下標準：①必須包括下列2項或2項以上：至少25%的排便感到費力；至少25%的排便為干球糞或硬糞；至少25%的排便不盡感；至少25%的排便有肛門直腸梗阻感或堵塞感；至少25%的排便需要手法輔助（如用手協助排便、盆底支持等）；每周排便少于3次。②不用瀉藥時很少出現稀便。③不符合腸易綜合征的診斷標準。該標準于2008年被翻譯成中文版［4］，目前是國際上公認的功能性便秘的診斷金標準，廣泛應用于兒童、青少年、成人及老年人等。經文獻整理發現，羅馬Ⅲ應用在OIC人群也相對廣泛。

1.1.2 《中醫病證診斷標準》［5］由中醫藥管理局于1995年制定實施的綜合性疾病診斷標準，中醫藥管理局［6］于2012年更新最新版。慢性便秘診斷包括：排便時間延長（間隔48 h以上或1周內排便＜3次者）；糞便干燥堅硬，呈硬條或硬粒狀；排便困難；并伴有少腹脹急、神疲乏力、胃納減退等。目前該診斷標準廣泛應用在中藥、艾灸、針灸及穴位按摩等相關研究的功能性便秘及OIC人群。

1.1.3 《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］由衛生部于1993年頒布的臨床研究指導原則，鄭筱萸［8］于2002年補充完善《中藥新藥臨床研究指導原則-試行》是目前臨床應用的最新版，便秘診斷標準包括：排便間隔長，每次排便間隔時間在72 h以上；便質干結，甚則如羊糞或團塊；排便費力，或大便并非干結而排出困難者。該標準臨床應用相對《中醫病證診斷標準》少。

1.1.4 《美國多學科工作組制定的OIC診斷標準》由Camilleri等［1］于2014年圓桌會議討論制定的OIC診斷標準，即阿片類藥物治療1周以上；腸蠕動減弱致每周自發排便少于3次；排便費力、不盡感及便硬。該診斷標準是臨床首次綜合定義OIC的概念，近年來國外臨床應用相對較多，國內尚未引進。

1.2 便秘分級診斷標準

1.2.1 《NCI-CTC常見不良反應標準》 由加拿大國立癌癥研究所1988年修訂，NCI-CTC 2.0版本是國際通用的毒性判定標準。便秘等級分為：0級無便秘；Ⅰ級偶爾或間斷便秘；Ⅱ級持續或規律應用緩瀉劑 ；Ⅲ級影響平時日常生活，需人工誘導排便；Ⅳ級危及生命。該標準常應用在化療相關性便秘的診斷，2001年由涉谷昌彥等［9］翻譯為中文。據報道，該標準應用在OIC的人群中［10］，其臨床應用的準確性有待研究。

1.2.2 《WHO化療不良反應分級標準》 由WHO于1997年制定頒布，便秘的診斷標準為：0級為無便秘；Ⅰ級為便意減少，但定時排便仍可正常排出；Ⅱ級為無便意，排便困難，需用瀉藥；Ⅲ級為腹脹，毫無便意，需灌腸。該診斷標準是國際公認的化療不良反應分級標準，雷通海等［11］于1998年翻譯為中文版，其較《NCICTC常見不良反應標準》應用更加廣泛。有研究應用該標準診斷OIC人群［12］，但未評價該類診斷標準在OIC人群的科學性、有效性和適用性。

1.3 便秘定量診斷標準

1.3.1 腸功能指數（bowel function index，BFI） 由Ducrotté等［13］于2012年研制評估 OIC的他評量表。由排便困難的難易程度、排便不盡感的程度及對便秘的總體評價3個條目組成；每個條目0～100分，評估近2周便秘狀況，最終得分為3個條目的平均分；≥28.8分為便秘，＞12分為便秘程度發生改變，分數越高，便秘越嚴重。該量表可用作診斷、程度及療效評估的綜合性工具。BFI經國外多次驗證，被推薦為評估OIC的標準量表，是條目最少且應用較為廣泛的量表［14］。2013年，楊麗華等［15］漢化的 BFI信、效度較好，但中文版BFI的診斷閾值是否適合中國人還需進一步驗證，目前國內尚未廣泛、大樣本地應用。

1.3.2 Bristol糞便性狀評分（Bristol stool form scale，BSFS） 由Lewis等［16］于1997年編制糞便性狀的單緯度量表，包括7個條目，1分為分離的硬團；2分為團塊狀；3分為干裂的香腸便；4分為柔軟的香腸便；5分為軟的團塊；6分為泥漿狀；7分為水樣便；分數越低，便秘越嚴重。BSFS常用于其他診斷及療效評估工具聯合應用，綜合診斷評估糞便性狀，廣泛用于便秘性狀診斷及治療效果評估。

2 應用在OIC診斷標準存在的不足之處

2.1 便秘診斷標準是否適合OIC人群應用 國外研究已證實，羅馬Ⅲ診斷標準不合適應用在OIC人群。Camilleri等［1］研究表明，臨床治療與研究應用功能性便秘診斷標準（羅馬Ⅲ）并不能完全準確評估出患者的OIC。Tafelski等［17］基于羅馬Ⅲ診斷標準納入171例便秘患者，對比羅馬Ⅲ與便秘自我報告量表（selfreported constipation，Con-NRS）的診斷閾值發現，51%患者不符合羅馬Ⅲ診斷標準。Coyne等［18］應用PACSYM對500例非癌痛口服阿片類藥物每天≥30 mg且超過4周或自我報告便秘的患者調查發現，患者出現與功能性便秘類似的便秘癥狀。由此可見，由于阿片類藥物生理機制作用中樞系統致排便反射減弱；抑制腸道腺液分泌；延緩胃腸道蠕動等影響［19］，出現類似于功能性便秘的癥狀往往較早，而羅馬Ⅲ診斷標準限定時限過長，并不能完全篩選出OIC早期患者。其他診斷標準是否適合OIC的診斷還需進一步研究。

2.2 應用在OIC的診斷相對不規范 通過文獻整理發現，目前臨床雖有較多的診斷標準及工具，但大多數研究卻未使用診斷標準或工具。Epstein等［20］通過問卷調查513例阿片類藥物慢性治療且至少符合OIC 2項癥狀的患者，結果顯示，90%患者反映腸蠕動減弱是所有癥狀中最主要的表現。Bell等［21］通過網絡問卷調查2 430例口服阿片類藥物≥6個月的居民，結果顯示OIC患者的醫療資源利用率、工作能力、活動障礙及生活質量較非OIC患者低。Slatkin等［22］通過自擬標準納入阿片類藥物鎮痛劑量穩定及預期生存1～6個月左右的患者，對比0.15 mg與0.30 mg甲基納曲酮對便秘的緩解效果，結果比較，差異無統計學意義。周靜等［23］通過自擬標準納入晚期中、重度癌痛的OIC患者，對比開塞露聯合生理鹽水與肥皂水灌腸的治療效果，開塞露聯合生理鹽水效果顯著。可見臨床研究易忽略OIC的診斷，常以臨床經驗或患者報告的一系列癥狀主觀診斷。因不規范的應用診斷標準，臨床易出現診療不足或過度現象。因此，臨床需規范相關診斷及評估工具的應用。

2.3 缺乏OIC診斷的金標準 臨床現有研究中，并沒有一個診斷 OIC的通用標準［24］。Dunlop等［25］根據BFI診斷標準納入322例非惡性疼痛患者，對比羥考酮與納曲酮在緩解疼痛、醫療費用及便秘發生情況，結果羥考酮優于納曲酮。張全花等［26］根據《中藥新藥臨床研究指導原則》標準納入OIC腫瘤患者，對照組口服芪蓉潤腸口服液，觀察組按摩大腸、直腸、三焦及便秘點等耳穴，效果優于對照組。張云芳等［27］根據《中醫病證診斷療效標準》標準納入OIC腫瘤患者，對照組口服酚酞片，觀察組口服中醫配方通腑湯，觀察組療效優于對照組。楊興華等［12］根據《WHO化療藥物不良反應》分級標準納入OIC腫瘤患者，對照組口服果導片，觀察組口服小承氣湯合增液湯，觀察組排便及生活質量較對照組效果更為顯著。因此，由于缺乏OIC診斷的金標準致臨床現有的研究結果存在差異，降低治療結果的準確性。未來研究需循證準確性高的診斷標準或工具，為臨床研究選擇相關診斷標準或工具提供參考。

3 小結

OIC問題已引起國內外學者的高度重視，但有關OIC的研究依然存在一定的局限性。我國缺乏OIC相關診斷標準的同時，應用在臨床的診斷相對不規范。經文獻整理發現，腫瘤患者OIC護理研究69.44%未使用診斷工具；臨床研究39.6%未使用診斷工具，41.58%使用功能性便秘診斷標準，因缺乏OIC相關診斷標準，而無法滿足臨床研究需求。因此，未來研究重點應研制OIC的診斷標準及工具，或評價現有診斷標準和工具在臨床的應用效果及準確性，為臨床制定規范性、針對性的治療方法與護理干預措施提供參考。