結核性腦膜炎患者治療期間肝損傷相關因素及應對

葉善可+徐烈+凌云

結核性腦膜炎是由結核桿菌引起的腦膜非化膿性炎癥，常繼發肺及其他器官的結核感染，具有病情危重、進展迅速、病死率高、致殘率高的特點[1]。結核性腦膜炎早期治療階段，病情往往緊急、危重，需要綜合治療。多種因素疊加，肝損傷概率升高。結核患者在抗結核治療中容易出現肝功能異常治療中斷或失敗[2]。結核性腦膜炎病程中出現的肝損傷不同于普通肺結核等輕癥結核感染，應對策略應有不同，但目前尚缺乏統一的臨床診治指南和專家共識。

1結核性腦膜炎的綜合治療

結核性腦膜炎是最嚴重的肺外結核病，往往病情危重且進展迅速，嚴重危害患者的身體健康，盡早得到診斷和治療，對預后非常關鍵。結合結核性腦膜炎診斷標準，臨床疑似診斷者在排除禁忌證之后，即應予以規范的診斷性抗結核治療。

除了抗結核治療需遵循早期、聯合、適量、全程的化療原則，還需要降顱壓、腎上腺皮質激素以及必要的支持治療。病程中大多會出現繼發性癲癇、繼發感染、肝腎功能損傷、藥物不良反應等病情變化，需要綜合治療措施。

抗結核治療藥物除經典的HRZE（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）四聯外，還有利福布汀、利福噴丁、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸鈉、氟喹諾酮類藥物、卷曲霉素、環絲氨酸和利奈唑胺、氯法齊明、克拉霉素、阿莫西林/克拉維酸鉀、氨基糖苷類等。甘露醇、甘油果糖及利尿劑用于降顱壓治療，腎上腺皮質激素以潑尼松（龍）及地塞米松為常用。結核性腦膜炎患者常繼發肺部、泌尿系、導管感染，抗生素應用較為常見。對于結核性腦膜炎繼發性癲癇者，抗癲癇治療也是必不可少。對于意識障礙及進食差者，營養支持治療是維持生命體征的重要環節。

2結核性腦膜炎肝損傷的相關因素

結核性腦膜炎患者除了常見的發熱、畏寒、肢體酸痛、乏力、食欲減退等結核中毒癥狀之外，還有顱內壓增高征象、意識障礙、腦膜刺激征、腦神經損害、腦實質損害征象、自主神經受損征象、脊髓受損征象等[1]。

與普通結核感染不同，重癥結核性腦膜炎患者在早期即可出現肝損傷，可能與中樞神經系統損傷、持續高熱、營養狀況不佳等因素相關。結核性腦膜炎合并肝結核患者更容易出現肝損傷，肝結核患者半數有肝功能損害，表現為血清膽紅素升高、白蛋白降低、球蛋白升高、堿性磷酸酶和谷氨酰轉肽酶增高[1]。

除了疾病本身，引起結核性腦膜炎肝損傷最常見的因素是藥物。與普通肺結核不同的是，結核性腦膜炎治療用藥更加復雜，引起藥物性肝損傷的可能性增大、因素錯綜復雜。引起藥物性肝損傷的因素主要有以下幾種：

2.1宿主因素

包括遺傳學因素和非遺傳學因素。其中非遺傳學風險因素主要包括：① 年齡。高齡是重要的易感因素。② 性別。女性可能對某些藥物有更高的易感性。③ 妊娠。④ 基礎疾病。有慢性肝病基礎的患者一旦發生藥物性肝損傷，出現肝功能衰竭甚至死亡的風險更高[3]。一般認為老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、營養不良、人免疫缺陷病毒 （HIV） 感染以及遺傳易感因素等是其共同的危險因素。研究證明，乙型肝炎病毒標志物陽性或曾有肝病史的結核病患者，其藥物性肝損傷發生率和嚴重程度明顯高于一般結核病患者[4-5]。

2.2藥物因素

藥物的化學性質、劑量、療程，以及藥物相互作用?？捎绊懰幬镄愿螕p傷的潛伏期、臨床表型、病程和結局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。多項研究表明，國內引起藥物性肝損傷的藥物主要是中成藥，抗結核、抗感染及抗癲癇藥物等[6-8]。除了中成藥，其他三類均為結核性腦膜炎治療過程中的常用藥物，多類藥物聯用更加大了藥物性肝損傷的風險[6-8]。另外，藥物相互作用是臨床上藥物性肝損傷風險增加不容忽視的因素，如當抗結核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時使用時，藥物性肝損傷的發生率將增加[3]。抗結核藥物中，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福噴丁、丙硫異煙胺和對氨基水楊酸鈉等發生的頻率較高，氟喹諾酮類藥物、乙胺丁醇、氯法齊明、克拉霉素和阿莫西林/克拉維酸鉀等發生藥物性肝損傷的頻率較低，氨基糖苷類、卷曲霉素、環絲氨酸和利奈唑胺等鮮見引起藥物性肝損傷的報道[9]。

2.3環境因素

主要與環境污染致部分中藥原材料重金屬含量超標有關，近來也開始被關注，但是進展不多[3]。

這些危險因素的提出對臨床醫生甄別藥物性肝損傷高危人群有重要意義[3]，諸多藥物性肝損傷的因素中，需要特別關注基礎疾病和藥物相互作用這兩方面。

確診具體哪種藥物所致藥物性肝損傷缺乏金標準，目前許多研究機構為幫助臨床醫生判斷藥物性肝損傷，增加診斷的準確性，提出了多個藥物性肝損傷的評分標準，如 CIOMS 標準，簡化的CIOMS標準（M&V標準），2004年更新的 DDW-J標準等。無論哪一種標準都有各自的優缺點，總體來說這些評分標準都較復雜，不能排除同時服用的其他藥物的作用，所以仍無法取代臨床診斷，只起到了量化診斷的作用[10]。

《藥物性肝損傷診治指南》[3]根據肝功能相關指標將急性藥物性肝損傷的嚴重程度分為1～5級。1級（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBil<2.5×ULN（42.75 μmol/L），且INR<1.5。2級（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5×ULN，或雖無TBil升高但INR≥1.5。3級（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5×ULN（85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。4級（ALF）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥10×ULN（171 μmol/L）或每日上升≥17.1 μmol/L，INR≥2.0或PTA<40%。5級（致命）：因藥物性肝損傷死亡，或需接受肝移植才能存活。

根據不同個體對同一藥物肝毒性的不同反應，藥物性肝損傷有3種特性：耐受、適應與易感性，針對不同的特性，應對策略各不相同。endprint

3結核性腦膜炎肝損傷的應對

臨床實際工作中，很難區分結核性腦膜炎的肝損傷是疾病本身所致，還是藥物或藥物相互作用所致?？菇Y核藥物所致藥物性肝損傷大多發生在開始接受抗結核治療3個月內，臨床表現形式與普通藥物所致藥物性肝損傷無明顯差別，輕者無臨床癥狀，僅在常規檢查中發現肝功能異常，重者可能出現肝衰竭甚至死亡[11]。

結核性腦膜炎合并癥及用藥較多，加之抗結核藥物所致藥物性肝損傷的發生機制復雜，多數情況下，對于抗結核藥物所致藥物性肝損傷的診斷只是綜合判斷?？菇Y核治療的延續是降低病死率及致殘率的基礎和關鍵所在，對于肝損傷之后的具體處理措施應隨機應變。

結核性腦膜炎患者的住院周期較長，一般在2個月左右，重癥者則更長。住院期間定期檢測肝功能，加上醫護人員的密切觀察，肝損傷在輕中度階段即可被發現。所以，結核性腦膜炎患者住院期間一般不會出現重度肝損傷，出院后的鞏固治療階段出現肝損傷的概率就較低了。

抗結核藥物首選一線藥物無可置疑，在針對患者并發癥、繼發感染等狀況進行綜合治療時，應首選肝損傷可能小的藥物，同時還要做到合理用藥，避免用藥過多過濫，出現難以預料的肝損傷等不良反應。

合理用藥之外，盡量避免繼發感染及并發癥的發生，可減少藥物的使用，對于減少藥物性肝損傷的出現也尤為重要?？刹扇∫韵麓胧捍嬖谝庾R障礙或者吞咽功能障礙者，早期留置胃管，避免誤吸、墜積性肺炎等風險；加強會陰及各類導管護理，防止泌尿系感染及導管感染；合理使用激素，預防并及時處理可能的不良反應，減少繼發真菌等感染的概率。鑒于結核性腦膜炎用藥的復雜性，臨床藥師適時參與用藥方案的制定，能有效地避免藥物性肝損傷的發生、發展，對合理、安全用藥有較好的作用。

預防性保肝治療在實際工作中是常用治療，但目前學術界爭議較大[12]。有部分研究支持預防性保肝治療，但缺乏確實可信的大規模臨床試驗的依據[13]。對于存在一個或多個危險因素的患者，專家建議給予預防性保肝治療?？紤]到一線抗結核藥物的肝損可能性較大，腎上腺皮質激素的治療作用難以替代，臨床對于乙型肝炎病毒標志物陽性且DNA陽性的結核性腦膜炎患者，不論DNA水平高低，均可予以合適的抗病毒治療。但對于慢性丙肝且病毒定量陽性的結核性腦膜炎患者，需顧忌抗病毒治療的不良反應，抗病毒治療的時機需權衡利弊，缺乏臨床經驗和大數據支持。

對于出現肝損傷的結核感染患者，專家的抗結核治療方案建議是：單純ALT升高的肝損傷患者，待ALT降至<3倍ULN時，可加用鏈霉素或阿米卡星、異煙肼和乙胺丁醇，每周復查肝功能，若肝功能進一步恢復則加用利福平或利福噴丁，待肝功能恢復正常后，視其基礎肝臟情況等考慮是否加用吡嗪酰胺；對于ALT升高伴有總膽紅素升高或黃疸等癥狀的患者，待ALT降至<3倍ULN及總膽紅素<2倍ULN時，可加用鏈霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥物，若肝功能進一步恢復則加用異煙肼，待肝功能恢復正常后，視其結核病嚴重程度及基礎肝臟情況等考慮是否加用利福噴丁或吡嗪酰胺；對于肝損傷合并過敏反應的患者，待機體過敏反應全部消退后再逐個試用抗結核藥物。試藥原則：可先試用未曾用過的藥物，此后按照藥物致敏可能性由小到大逐步試藥[9]。此建議適用于結核性腦膜炎患者，可根據臨床情況酌情調整。

抗感染、抗癲癇等其他治療藥物應盡量選擇肝損傷可能性小的藥物。已經出現肝損傷時，需結合用藥的必要性及安全性綜合考慮，此時請臨床藥師參與用藥方案調整尤為必要。

出現肝損傷之后，保肝治療是不二選擇。主要保肝藥物常用的有還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑、水飛薊素制劑、雙環醇、硫普羅寧、必需磷脂、葡醛內酯等；降低膽紅素的利膽類藥物有腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、茴三硫等；降酶治療代表藥物有聯苯雙酯、雙環醇等。改善肝細胞能量代謝可用腺苷三磷酸、輔酶A、肌苷和維生素類等；促肝細胞生長和肝功能替代療法可用促肝細胞生長素；糖皮質激素的應用可緩解過敏反應；重癥藥物性肝損傷患者可用人工肝支持療法或人工腎治療，必要時進行肝移植。

肝功能恢復后，應結合臨床觀察，判斷耐受性、適應性或是易感性。根據具體情況采取不同應對：曾發生的肝損傷非常嚴重，原方案藥物中肝損傷可能性大的藥物應盡可能避免使用；曾經的肝損傷不太嚴重，可在監測肝功能的前提下，繼續使用原方案中藥物；對于肝功能始終不能完全恢復正常的患者，后續選擇抗結核藥物應以不導致肝功能的各項指標在現有基礎上明顯升高為原則。目前還遠未明確適應性肝損傷的發生機制[14]，對這部分人群的識別較為困難，不建議對肝功能明顯異常的患者做類似的評估，但是對于肝功能損傷較輕的患者及結核病情較重不宜停藥的患者，在監測肝功能變化的情況下可以沿用原抗結核方案[11]。

綜上所述，在結核性腦膜炎的治療過程中，肝損傷是經常會遇到的問題。引起肝損傷的因素以藥物居多，而藥物尤以抗結核藥物居多?？菇Y核治療是結核性腦膜炎治療的根本，不容延誤，不能輕易中斷。出現肝損傷時，護肝治療和調整用藥方案是抗結核治療順利進行的有力保障。如不能正確應對，可影響治療效果，甚至危及生命。建立和完善結核性腦膜炎治療中肝損傷的防治規范，采取有效應對策略，必然會減少治療中出現肝損傷、降低肝損傷對治療延續性的影響，提高結核性腦膜炎的治療質量，造福于日益增多的結核性腦膜炎患者。

參考文獻

[1]陳灝珠，林果為，王吉耀.實用內科學[M].14版.北京：人民衛生出版社，2013：597-600.

[2]雷建平，吳雪瓊，張文宏.抗結核藥物所致肝損傷相關危險因素及臨床處置對策[J].中國防癆雜志，2013，35（11）：858-864.

[3]中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組.藥物性肝損傷診治指南[J].中華肝臟病雜志，2015，23（1l）：810-820.

[4]胡曉娜，保志軍.藥物性肝損害的流行病學[J].中華肝臟病雜志，2011，19（1）：78-80.

[5]朱櫻，王萍，尹桃.藥物性肝損傷合并乙型病毒性肝炎患者的臨床特點分析[J].中國藥師，2014，17（10）：1702-1704.

[6]蔣波濤，李福兵，廖建生，等.藥物性肝損害146例臨床分析[J].中西醫結合肝病雜志，2014，24（2）：91-93.

[7]張長平，崔向麗，王詠梅.藥物性肝損傷200例臨床分析[J].肝臟，2014，19（7）：483-486.

[8]滕光菊，孫穎，常彬霞，等.418例藥物性肝損害臨床特征及預后分析[J].肝臟，2013，18（1）：11-14.

[9]中華醫學會結核病學分會，《中華結核和呼吸雜志》編輯委員會.抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議[J].中華結核和呼吸雜志，2013，36（10）：732-736.

[10]戴維維，賴榮陶，王暉，等.113例藥物性肝損害臨床特征及影響因素分析[J].臨床肝膽病雜志，2011，27（10）：1058-1061，1065.

[11]李鋒，盧水華.《抗結核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》解讀[J].中國實用內科雜志，2015，35（8）：683-685.

[12]肖和平.抗結核治療時預防性保肝用藥的是與非[J].中華結核和呼吸雜志，2013，36（10）：722-723.

[13]BANIASADI S，EFTEKHARI P，TABARSI P，et al.Protective effect of N-acetylcysteine on antituberculosis drug-induced hepatotoxicity[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2010，22（10）：1235-1238.

[14]徐張巍，李楊，許建明.抗結核藥物性肝損傷適應現象的臨床研究[J].中華肝臟病雜志，2013，21（9）：697-700.

（收稿日期：2017-04-13）endprint