甲狀腺功能減退癥與卒中發病的meta分析

高晨皓,王金蘭,石佩玉,安 穎,喬 月

鄭州大學第二附屬醫院神經內科 鄭州 450014

甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism，簡稱甲減)是以甲狀腺激素合成及分泌減少等原因所致的全身代謝功能減低為特點的內分泌疾病，按嚴重程度可分為臨床甲減(overt hypothyroidism,OHypo)和亞臨床甲減(subclinical hypothyroidism,SCH)。OHypo是以促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)水平增高、血清游離甲狀腺激素(free thyroxine,FT4)水平降低為特點，而SCH以TSH水平升高而FT4水平在參考值范圍內為特點[1]。甲減患病率在成年人群中為5%～10%，隨年齡增加而升高,SCH患病率高于OHypo[2-5]。甲減在老年女性人群中更為常見，可導致血脂異常、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、高凝狀態、高同型半胱氨酸血癥、C-反應蛋白升高、糖尿病、頸動脈內膜中層厚度增加等[6-10]，這些同樣為卒中的危險因素[11]。目前關于甲減是否增加卒中的發病風險有較大爭議。有研究[12]發現甲減可增加卒中的發病風險，也有研究[13-14]認為其與卒中發病風險無關。本研究對納入的高質量隊列研究及病例對照研究進行meta分析，探討甲減與卒中發病風險的相關性，進一步為臨床提供相關循證證據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索系統檢索Pubmed、Embase、Medline、Google Scholar、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、維普中文科技期刊數據庫和萬方數據庫由建庫至2017年5月有關甲減與卒中關系的隊列研究和病例對照研究。英文檢索詞：thyroid diseases,hypothyroidism,overt hypothyroidism,subclinical hypothyroidism,thyroid dysfunction,subclinical thyroid dysfunction,thyroid stimulating hormone,stroke,ischemic stroke,cerebral infarction,cerebral ischemic,brain ischemia,brain infarction,ischemic cerebrovascular disease,cerebrovascular event,cerebrovascular accident,cerebrovascular disease,intracerebral haemorrhage,cerebral haemorrhage,major adverse cardiovascular events,follow up,cohort study,case-control study。中文檢索詞：甲狀腺疾病,甲狀腺功能減退癥,亞臨床甲狀腺功能減退，亞臨床甲減，臨床甲狀腺功能減退，臨床甲減，卒中，缺血性卒中，腦梗死，腦血管事件，腦血管病，缺血性腦血管病，腦出血，主要不良心血管事件，隊列研究，病例對照研究。

1.2納入與排除標準納入標準：①已發表的有關甲減與卒中相關性的隊列研究和病例對照研究。②檢測了研究對象甲狀腺功能基線狀態，對照組為甲狀腺功能正常者。③結局指標包括卒中，且提供甲減與卒中關系的OR、RR、HR值及其95%CI。排除標準：①未對甲減與卒中相關性進行評估。②會議摘要、個案報道、綜述、meta分析及非隊列或病例對照研究。③重復發表的文獻。

1.3文獻篩選與資料提取由2名研究者獨立檢索上述數據庫，閱讀題目及摘要，必要時閱讀全文，嚴格按照納入與排除標準對文獻進行篩選。針對存在爭議的文獻通過與第3名研究者協議解決。采用預先設計的表格由2名研究者獨立提取相關數據：第一作者及發表年份、平均年齡、樣本量、甲減患者人數、性別、地區、平均隨訪時間、TSH參考值范圍、甲減類型、卒中事件數、結局指標的效應量、RR值及95%CI。

1.4文獻質量評價由2名研究者按照NOS量表(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale)[15]的星級系統半量化原則獨立地對納入文獻進行方法學質量評價。隊列研究從隊列選擇、暴露組與非暴露組的可比性及結局評估3個方面進行評分，病例對照研究從病例及對照的選擇、可比性及暴露評估3個方面進行評分，評分≥6分視為高質量文獻。

1.5統計學處理應用Stata 12.0進行統計學分析。將HR或OR近似為RR。采用Q檢驗和I2進行異質性分析，I2<50%判定為較低異質性，采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型[16]。計算合并后的RR及95%CI，并制作森林圖。若異質性較高，應用meta回歸、亞組分析及敏感性分析探索異質性來源。對發表偏倚采用漏斗圖及Egger檢驗進行判斷。

2 結果

2.1文獻檢索及篩選結果初得相關文獻876篇，排除重復文獻后剩余653篇，通過閱讀題目及摘要排除無關文獻601篇。對剩余52篇閱讀全文，依照納入與排除標準，最終納入11篇。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2納入文獻的基本特征及質量評價納入的11篇文獻累積樣本量238 916例，其中卒中事件數6 026例。平均年齡45.5～74.7歲，除5篇文獻外其余文獻研究對象平均年齡均≥65歲。11篇文獻的NOS量表評分在6～9分。納入文獻的基本特征見表1。

2.3甲減與卒中發病關系的meta分析對納入的11篇文獻進行meta分析，異質性檢驗結果示I2=77.2%，P<0.001，提示各文獻間有高度異質性，故采用隨機效應模型，合并RR(95%CI)為1.24(1.02～1.52)，即甲減可能增加卒中的發病風險，見圖2。

2.4Meta回歸和亞組分析首先將納入文獻的研究類型、發表年份、地區、平均年齡、隨訪時間、樣本量、甲減類型和文獻質量評分進行單因素meta回歸，將檢驗水準α放寬至0.1以防漏掉重要的影響因素，結果提示地區(t=5.55)和平均年齡(t=-2.74)為可能的異質性因素(P均<0.05)。對地區和平均年齡進行多因素meta回歸，結果提示研究間方差由0.063降至0.008。據此，應用亞組分析對不同地區和平均年齡的甲減患者與卒中發病的相關性及異質性來源進行探討，同時對甲減類型進行亞組分析，結果見表2。從表2可以看出，平均年齡<65歲的甲減患者卒中發病風險較甲狀腺功能正常者高，但研究間存在較高異質性；與歐洲、美洲人群比較，亞洲人群的研究異質性較高，結果的95%CI更寬，需進一步提高研究質量。尚無證據證明美洲及歐洲人群及平均年齡≥65歲的甲減患者卒中發病風險增加。未發現亞臨床甲減與卒中發病風險存在相關性。

圖2 森林圖

研究分組文獻數目RR(95%CI)異質性檢驗I2/%P地區美洲51．16(1．00～1．35)39．40．159歐洲41．09(1．00～1．18)0．00．841亞洲21．86(1．58～2．18)49．70．158平均年齡<65歲51．44(1．02～2．04)89．1<0．001≥65歲61．03(0．89～1．20)0．00．867甲減類型亞臨床甲減71．09(0．92～1．29)0．00．853臨床甲減21．14(0．71～1．83)6．10．302

2.5敏感性分析敏感性分析結果顯示，剔除單個研究后各合并RR值與總合并RR值無明顯差異，提示研究結果穩健性較好(圖3)。剔除1篇[27]文獻后，I2降為0%(P=0.524)，合并RR(95%CI)為1.10(1.03～1.19)，提示該文獻可能為異質性來源，因該文獻研究類型為病例對照研究，研究間異質性較大。

圖3 敏感性分析

2.6發表偏倚的評估漏斗圖左右基本對稱；Egger回歸法檢驗中，t=0.17，P=0.869，提示本研究無明顯發表偏倚，結果可信度高。

3 討論

甲減發病隱匿，病史較長，若未經治療可嚴重危害健康甚至最終導致死亡，其中SCH患病率更高且缺乏特異的臨床表現，主要依靠實驗室檢查明確診斷，長期危害更易被忽視[1]。已有諸多研究[28-29]表明甲減為缺血性心臟病的危險因素，但甲減與卒中發病的相關性目前尚無定論。

本研究對11篇相關文獻進行meta分析(累積樣本量238 916例)后發現，甲減患者的卒中發病風險較甲狀腺功能正常者高24%。對可能的異質性來源進行單因素和多因素meta回歸分析，結果提示地區和平均年齡為可能的異質性來源。據此進行的亞組分析結果提示，平均年齡<65歲的甲減患者卒中發病風險較高，但該亞組分析存在較高的異質性；與歐洲、美洲人群比較，亞洲人群的研究異質性較高，結果的95%CI更寬，需進一步提高研究質量；無證據證明美洲、歐洲人群及平均年齡≥65歲的甲減患者卒中發病風險增加；未發現亞臨床甲減與卒中發病存在相關性。本研究納入的文獻NOS評分平均為7.3分，質量較高，且無明顯發表偏倚，結合敏感性分析結果，研究結論的可信度較高。Chaker等[30]的研究結果顯示總體上SCH與卒中發病風險無明顯相關性，只有年齡<65歲的SCH患者卒中發病風險增加，但其未對OHypo進行研究。

有研究[31-34]認為對甲減患者給予左旋甲狀腺素(L-T4)替代治療可降低動脈粥樣硬化性疾病危險因素(血漿TC、LDL及同型半胱氨酸等)的水平，也可降低卒中的發病風險，使患者獲益。本研究結果提示SCH可能不增加卒中發病風險，因此，對不伴有血脂異常或動脈粥樣硬化性疾病等的輕度SCH(TSH<10 mIU/L)患者，定期復查TSH水平[10]，可暫不給予L-T4治療。老年輕度SCH患者給予L-T4治療是否獲益仍未確定[33]，針對此類患者，建議對其密切隨訪，綜合評估血脂、是否合并心腦血管疾病等情況后，提供個體化治療[10]。

本研究仍存在一定局限性：①納入文獻均為已發表文獻。②納入文獻的TSH參考值范圍不盡相同，甲減的診斷切點有所差異。③亞組分析中亞洲地區僅有2篇文獻，增加了選擇偏倚的可能，結果應謹慎解讀。④缺乏相關信息，不能對TSH水平、性別等進行亞組分析。⑤多數納入文獻的結局指標只把卒中作為次要觀察結局且未針對缺血性卒中進行研究。

綜上所述，本研究提示甲減可能增加卒中的發病風險，平均年齡<65歲的甲減患者可能有著更高的卒中發病風險。今后可針對不同性別、地區及TSH水平等因素進一步探討甲減和卒中發病的相關性，通過更多大規模隨機對照試驗評估甲減特別是SCH患者能否從L-T4治療中獲益。

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